[摘要] 妊娠期高血压疾病严重危害母儿健康，其发病机制至今仍不明确，随着科技的进步，对其病因的研究已经进入到细胞因子水平。近年来细胞因子及血管内皮细胞损伤与妊娠期高血压疾病的关系备受关注，本文通过总结国内外文献中对妊娠期高血压孕妇血清中一些细胞因子水平的改变，探讨其是否与妊娠期高血压疾病的发病、疾病进展密切相关，为妊娠期高血压疾病的病因学研究和临床研究提供思路。
[关键词] 妊娠期高血压疾病；细胞因子；白细胞介素；肿瘤坏死因子；C反应蛋白
[中图分类号] R714.24+6[文献标识码] A[文章编号] 1673-9701（2012）08-0030-03
妊娠期高血压疾病严重危害母儿健康，病因至今尚未完全阐明。目前国外学者多认为胎盘形成不良和胎盘氧化应激释放细胞因子，引起血管内皮细胞受损和系统炎性反应，最终导致子痫前期的一系列临床症状和体征。细胞因子可由多种细胞合成和分泌，绝大多数细胞因子为小分子的糖蛋白，具有广泛的生物学活性，可调节机体的免疫应答，介导炎症反应，微量即可以有明显的生物学作用。分类主要有白细胞介素（interleukin，IL），干扰素（interferon，IFN），肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)，生长因子等。根据细胞因子在炎性反应的作用可分为促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子，IL-６、IL-8及TNF等属促炎性细胞因子，IL-４，IL-10等属抗炎性细胞因子。细胞因子不仅作用于免疫系统和造血系统，还广泛作用于神经、内分泌系统，对细胞间相互作用、细胞的增殖分化和效应功能有重要的调节作用。Kocyigit等[1]认为，细胞因子具有抑制内皮细胞的功能和直接损伤内皮细胞的能力，在妊娠期高血压疾病的发生发展中起着重要的作用，抗炎性细胞因子与促炎性细胞因子之间相互平衡，形成网络样的相互作用体系，与疾病的病情和临床预后相关。以下综述国内外文献中对妊娠期高血压孕妇血清中一些细胞因子水平的研究，以便更好的提示妊娠期高血压疾病的科研及临床工作。
１ 白细胞介素－１（ＩＬ－１）
白细胞介素指在白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子，在传递信息、激活与调节免疫细胞、介导T、B淋巴细胞活化、增殖与分化以及在炎症反应中起重要作用。IL-1主要由活化的单核－巨噬细胞产生，李苏文[2]研究30例妊娠期高血压孕妇、30例子痫前期孕妇及30例子痫孕妇血清IL-1β水平均较30例健康孕妇升高，且在三组间有逐渐增高趋势，以子痫孕妇IL-1β水平最高，因此检测血清炎症因子IL-1β水平可以有助于评估妊娠期高血压疾病的严重程度，指导临床治疗。
２ 白细胞介素－２（ＩＬ－２）
IL-2是主要由T淋巴细胞产生，可活化T淋巴细胞，具有广泛生物活性，是所有T淋巴细胞亚群的生长因子，并可促进活化B淋巴细胞增殖，也参与抗体反应、造血和肿瘤监视，故为调控免疫应答的重要因子。陈倩等[3]研究发现52例妊娠期高血压孕妇的血清IL-2水平明显高于27例正常孕妇，并随着妊娠期高血压的病情加重而IL-2水平增高，IL-2的异常表达可能诱导免疫损伤，在妊娠期高血压疾病的发生发展过程中起到重要作用。
3 白细胞介素-６（ＩＬ－６）
IL-6参与机体的炎症反应，也参与血管内皮细胞损伤。国内研究证实，妊娠期高血压孕妇血清中IL-6水平均明显高于正常孕妇，随着病情加重升高明显，说明IL-6在妊娠期高血压疾病发病机制中具有重要作用[3，4]。国外Tosun等[5]发现了15例重度子痫前期和9例轻度子痫前期孕妇血清及脐血中IL-6的水平比19例健康孕妇明显升高，并且重度子痫前期孕妇脐血中IL-6的浓度高于轻度子痫前期。Guven等[6]分析健康孕妇，轻度及重度子痫前期的孕晚期孕妇血清IL-6的水平与新生儿体重的关系，三组孕妇的新生儿出生体重差异有显著性，轻、重度子痫前期孕妇的新生儿出生体重明显低于健康孕妇，多因素分析表明，健康孕妇和重度子痫前期孕妇血清中IL-6水平的差异与新生儿体重相关。Vitoratos等[7]分析孕期诊断时子痫前期孕妇与正常孕妇血清中IL-6的水平无统计学差异，正常孕妇产前产后的IL-6水平无明显变化，而子痫前期孕妇即使在产后12~14周时IL-6依然有显著性升高，说明子痫前期孕妇即使产后12~14周血清中炎症因子仍然保持较高的水平。Sharentuya等[8]研究通过烟碱可以抑制孕妇血管内皮细胞的活性，抑制炎症反应，抑制细胞分泌IL-6，这项研究或许可以解释吸烟孕妇中患子痫前期的概率较低，可以为免疫治疗妊娠期高血压疾病提供新的思路。
4 白细胞介素-８（ＩＬ－８）
IL-8不仅是促炎性细胞因子，还是促血管生成因子。孙敬霞等[4]报道，妊娠高血压孕妇血清中IL-8水平明显高于正常妊娠孕妇，随着病情加重升高明显。Tosun等[5]检测重度子痫前期和轻度子痫前期孕妇血清及脐血中IL-8的水平均高于健康孕妇，重度子痫前期孕妇血清和脐血中IL-8的浓度均高于轻度子痫前期孕妇，合并胎儿生长受限的子痫前期孕妇血清中IL-8的水平明显高于不合并胎儿生长受限的子痫前期孕妇，证实IL-8同其他促炎性因子一样在妊娠期高血压疾病发病机制中具有重要作用。
5 白细胞介素-１０（ＩＬ－１０）
IL-10可由多种细胞分泌产生，是一种抗炎性细胞因子，可抑制炎性细胞因子活性，IL-10缺乏可使免疫反应增强，妊娠期高血压疾病时，来源于胎盘的多种因子刺激单核细胞及淋巴细胞产生细胞因子，使母血中IL-2和IL-6等促炎性细胞因子合成增加，抗炎性细胞因子IL-10合成减少，启动炎症反应，造成血管内皮细胞受损[9]。陈倩等[3]研究妊娠期高血压孕妇血中的IL-10水平明显低于对照组，差异有统计学意义，但不随妊娠高血压疾病的加重而改变。李苏文[2]也证实子痫前期孕妇及子痫孕妇的IL-10水平比健康孕妇明显降低，与陈倩报道一致。Xu等[10]研究当子痫前期孕妇服用降压药物后，IL-10的水平升高伴IL-6和TNF水平降低，改善了子痫前期孕妇血清中的抗炎性和促炎性细胞因子平衡，可缓解疾病进展。
６ 一氧化氮（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ，ＮＯ）
NO是一种具有多种生物学活性的物质，它具有松弛血管平滑肌、舒张血管、抑制血小板聚集等作用。赵旭东等[11]研究妊娠期高血压孕妇存在着炎性因子Ｃ反应蛋白（Ｃ ｒｅａｃｔｉｖｅ protein，ＣＲＰ）浓度升高以及由于炎性因子引起血管内皮损伤，导致内皮素－１（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１，ＥＴ－１）与ＮO失衡，妊娠期高血压孕妇血清CRP、ET-1水平均显著高于正常孕妇，NO水平显著低于正常孕妇，并且随着妊娠期高血压疾病严重程度NO浓度呈下降趋势。El-Salahy等[12]分析20例轻度子痫前期孕妇，40例重度子痫前期孕妇，20例健康孕妇和20例健康未孕妇女血中的NO的终产物硝酸盐的含量，健康孕妇血中的硝酸盐含量明显高于健康未孕妇女，但是子痫前期孕妇的硝酸盐含量明显低于健康孕妇和健康未孕妇女，NO的减少导致了子痫前期孕妇血管痉挛和出现高血压，继而组织缺氧，后者继发血管内皮损伤和血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）的升高。
７ 肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）
TNF属促炎性细胞因子，具有广泛的生物学作用，国内检测发现妊娠高血压孕妇、子痫前期孕妇及子痫孕妇的TNF-α水平均明显高于正常孕妇，说明TNF-α与妊娠期高血压疾病有关[2][4]。夏红卫等[13]发现妊娠期高血压孕妇与正常孕妇相比，母血与脐血中的ET-1、TNF水平升高，NO水平降低，重度子痫前期孕妇较妊娠期高血压孕妇ET-1、TNF水平升高，NO水平降低。说明在妊娠期高血压孕妇血清中ET-1合成增加，NO释放减少，TNF分泌过多，认为三者调控失衡在妊娠期高血压疾病的发病中具有重要作用。国外Tosun等[5]报道子痫前期孕妇的血清及脐血中TNF-α比健康孕妇明显升高，重度子痫前期孕妇血清中TNF-α的浓度显著高于轻度子痫前期，合并胎儿生长受限的子痫前期孕妇血清中TNF-α的水平明显高于不合并胎儿生长受限的子痫前期孕妇。Guven等[6]多因素分析健康孕妇，轻度及重度子痫前期的孕晚期孕妇的新生儿体重和血清TNF-α的关系，结论是孕妇血清中TNF-α水平的差异与新生儿体重相关，与Tosun等[5]报道一致。Vitoratos等[7]检测子痫前期孕妇与正常孕妇血中的TNF-α水平在孕期诊断和产后12~14周时无明显变化，无论在孕期和产后12~14周子痫前期已经好转时，子痫前期孕妇组的TNF-α水平均明显高于正常孕妇组。
８ Ｃ反应蛋白（Ｃ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＰ）
CRP是一种非特异性的免疫应答组成部分，当机体存在炎症或组织损伤时，CRP浓度变化幅度大，短时间内即可升高，结果的定量化以及可以进行全病程动态监测，使得CRP在临床上的应用价值很大。赵旭东等[11]研究证实CRP浓度与ET-1浓度呈正相关，与NO浓度呈负相关，妊娠期高血压孕妇血清的CRP浓度水平不仅明显高于正常孕妇，而且随着疾病的严重程度其浓度逐渐升高，临床上可通过检测CRP、ET-1、NO来综合判断病情的发展与预后。Guven等[6]分析除体重超重的孕妇外，重度子痫前期孕妇比轻度子痫前期和健康孕妇的血清CRP水平明显升高。综合分析孕妇血清CRP、IL-6、TNF-α的水平升高与子痫前期孕妇的新生儿低体重相关。
9 血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）
刘建国等[14]报道妊娠期高血压孕妇血清中VEGF水平明显高于正常孕妇，且随病情加重，有逐渐增高趋势，VEGF可促进新生血管形成和增加血管通透性，使血浆蛋白外渗，继而导致蛋白尿，子痫前期和子痫孕妇血清含有异常升高的VEGF能直接损伤内皮细胞，导致血管活性物质释放以及血管通透性改变，且病情越严重，内皮细胞损伤越明显，血清VEGF参与血管内皮细胞和滋养细胞功能损伤过程，在妊娠期高血压疾病发病中起重要作用，检测VEGF可作为妊娠期高血压疾病诊断及病情严重程度判断的辅助指标。El-Salahy等[12]还分析了20例轻度子痫前期孕妇，40例重度子痫前期孕妇，20例健康孕妇和20例健康未孕女性血浆中的VEGF的水平，区分正常和子痫前期以VEGF≥70 ng/mL为诊断标准时敏感性达95%，特异性达90%，而且区分轻度和重度子痫前期以VEGF≥250 ng/mL为标准时敏感性为77.5%，特异性为85%，证实VEGF是临床有用的生物标记物以帮助诊断和区分轻度和重度子痫前期，更可以为子痫前期疾病的靶向治疗提供思路，另外相关因素分析VEGF与NO呈明显负相关，VEGF的升高和NO的减少同为妊娠期高血压疾病的病因之一。
综上所述，由于细胞因子为人体自身成分，可通过调节机体生理过程和提高免疫力来治疗疾病，作为免疫调节剂在治疗如白血病、肿瘤等疾病方面已经取得了令人瞩目的成就。妊娠期高血压疾病的病因及发病机制复杂，多种细胞因子均参与其中，临床上可以通过检测妊娠期高血压孕妇血中的细胞因子，预测病情的发展与预后[15，16]，指导妊娠期高血压疾病的临床治疗，还可以为免疫和靶向治疗提供新的思路。
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（收稿日期：２０１１－１２－２２）