李亚维 孟昭影（河北北方学院附属第一医院，张家口 075000）
白癜风是一种后天获得性皮肤病，其主要特征是皮肤黏膜色素脱失。白癜风欧洲特别工作组（VETF）将其分为非节段型/寻常型、节段型、混合型和未定类白癜风四型［1］。其中节段型白癜风发病主要与交感神经功能障碍有关，也存在神经学说、体细胞嵌合学说、微血管皮肤归巢学说来解释其发病，但以前者为多数研究者所认可，且其不伴有自身免疫性疾病，与免疫因素联系不多［2-3］。通常说的白癜风为寻常型白癜风，其发病机制有多种解释，如：①自身免疫理论；
②黑素细胞自毁假说和炎症理论；
③精神神经理论；
④表皮生长因子受损理论；
⑤自身细胞毒理论，但临床和基础研究大多以自身免疫理论为主［4］。研究表明多种自身免疫病的发生和发展与Th1和Th2细胞因子的产生失衡密切相关［5］。在寻常型白癜风的发病过程中，T淋巴细胞介导的自身免疫反应起到很大作用。而免疫系统通常分为非特异性免疫和特异性免疫。T细胞为特异性免疫系统的组成成分，可进一步分为CD4+辅助性T细胞（Th）和CD8+细胞毒性T细胞（Tc）。由于主要组织相容性复合体（MHC）限制性，使得Th只能识别MHCⅡ类分子产生第一信号，并通过协同刺激分子产生第二信号来引发其他细胞的活动，如B细胞和Tc。Tc只能识别MHCⅠ类分子，可直接摧毁目标。而有数据证实白癜风患者外周血中Th减少，而Tc相对增加，且Tc增加显著，这反映了在寻常型白癜风的免疫机制中细胞的免疫反应在某种程度上被抑制。有研究者推测可能存在某些因子使Tc受刺激后激活，Th受刺激后被抑制，即Tc增殖而Th减少［6］。MIDDELKAMP-HUP等［7］的研究证实了这一点，其数据显示寻常型白癜风患者外周血中黑素细胞反应性Tc呈高水平状态，这种因子为B型颗粒酶、穿孔素、IFN-γ等。这些因子可使B细胞大量增殖并转化为浆细胞，分泌针对黑素细胞的相关抗体，引起黑素细胞破坏或功能缺陷，进而引发寻常型白癜风［6］。
初始CD4+T细胞（Th0）在接触抗原和细胞因子信号的情况下可分化为几种功能细胞，包括Th1、Th2、Th17、Th9、调节性T细胞（Treg）和滤泡辅助性T细胞（Tfh）［8］。其中Th17及Treg在许多自身免疫性疾病的发病机制中均发挥重要作用，而Treg对维持免疫耐受及抑制炎症相当重要［9］。研究表明寻常型白癜风的免疫机制中Th17及Treg扮演重要角色［10］。当Th17/Treg失衡时，IL-2可上调Treg表达，以此来恢复Th7/Treg平衡，对维持Th17/Treg平衡起重要作用。对寻常型白癜风小鼠模型的机制研究中明确涉及IFN-γ驱动的免疫反应，包括IFN-γ、IFN-γ诱导的趋化因子和Tc是疾病发病机制的主要因素［11］。Th0通过上调转录因子T-bet，对抗原提呈细胞（APC）产生的IL-2、IFN-γ产生应答，这对Th1表型的诱导是必须的。而对病原菌产生主要应答的就是Th1表型，Th1主要介导细胞免疫［12］。体液免疫主要由Th2介导，IL-4可诱导Th0分化为Th2，增强体液免疫应答能力。正如MIDDELKAMP-HUP等［7］的研究所示，体液免疫也参与其中，且相关抗体水平与疾病活动性密切相关。这种属于G类免疫球蛋白的自身抗体也在寻常型白癜风的基底层发现，与补体成分3（C3）沉积有关［13］。本文就IL-2、IL-4及IFN-γ对寻常型白癜风影响的研究进展进行综述。
IL-2主要由Th1产生，但Th和Tc及一些其他细胞可表达高亲和力的IL-2受体。由抗原启动特异性反应，然后通过IL-2与其受体结合，可相互作用从而放大效应。IL-2是调控免疫应答的重要细胞因子，可促进Th0和Tc增殖［12］。
IL-2通过IFN-γ诱导在Th1发育中扮演重要角色。IL-2诱导的STAT5活化诱导Tbx21表达，而Tbx21编码T-bet。IL-2可下调Bcl-6，也可抑制其活性。Bcl-6是一种核磷酸化蛋白，也是Tfh特征性转录因子，能促使Th0向Tfh分化。Tfh可辅助B细胞转化为浆细胞，并促进其抗体产生和分泌［14］。T-bet能够与Bcl-6形成复合物，抑制能够促进Tfh分化和功能的基因［15］。IL-2通过传递MYC和低氧诱导因子1α（HIF1α）信号在Th1中维持糖酵解转录程序。当IL-2低水平或缺失时，高水平的Bcl-6会抑制糖酵解程序，促使Th1转化为记忆T细胞或Tfh表型［16］。这强调了IL-2在平衡Th1和Tfh数量中的作用，也说明其在细胞免疫及体液免疫中发挥作用。
Th17不仅参与多种自身免疫病的发病，其分泌的多种免疫调节物质在当中也发挥重要作用［17］。IL-17是Th17主要分泌的细胞因子，其可诱导炎症细胞释放前促炎细胞因子，而这些局部细胞因子网络招募和激活淋巴细胞或中性粒细胞，与寻常型白癜风的发病机制密切相关［18-19］。此外，体外研究培养用IL-17A处理的人类黑色素细胞，结果显示黑色素产生减少，小眼相关转录因子（MITF）下调，这与参与黑素生成的关键基因转录有关，且降低抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤基因-2（Bcl-2）的mRNA表达，提示IL-17A对黑素细胞功能和生存的不利影响［20］。有研究显示寻常型白癜风患者皮损及外周血中Th17数量增多，血清IL-17水平升高，且与病程、活动度密切相关［21］。IL-2可抑制Th17分化，RORγt表达依赖STAT5的表达、IL-6受体亚基基因的抑制和IL-17a位点STAT5和STAT3结合的竞争可以解释IL-2对Th17的抑制作用。由于IL-2可上调T-bet表达，这可能会增加T-bet与RUNX1（runt相关转录因子1）的相关性，从而减少RORγt RUNX1交互并抑制Th17分化［22］。IL-2在Th17中无转录活性，Aiolos（一种在Th17中高度表达的Ikaros家族转录因子）可与IL-2启动子结合并使其沉默［23］。
Treg通过加强对其他免疫细胞的显性负调控来维持免疫系统的稳定，包括主动抑制从胸腺克隆缺失中逃脱的自身反应性T细胞的激活和扩增［24］。此外，多项研究发现了Tc在寻常型白癜风中诱导黑素细胞特异性破坏的关键作用，包括从寻常型白癜风皮肤中分离出的Tc对黑素细胞具有细胞毒性，能识别出黑素细胞特异性的自身抗原［25］。然而，Tc的诱导和激活和对寻常型白癜风的黑素细胞自身抗原的耐受缺失的确切机制还不清楚，但研究发现似乎这种自身耐受的缺失一定会涉及Treg功能的一些缺陷［26］。根据成熟位点已鉴定出两类Treg：天然型Treg（nTreg）和诱导型Treg（iTreg）［24］。Th0表达高水平的CD25，同时通过转录因子和谱系标记叉头盒蛋白3（FoxP3）的作用促使其向nTreg分化［27］。nTreg主要来源于胸腺，约占Th总数的5%，是被积极选择的胸腺细胞，对自身抗原有相对较高的亲和力［9］。从胸腺细胞产生后可进入外周组织抑制自身反应性T细胞活化，从而维持外周耐受性。Treg功能的抑制与其相关蛋白FoxP3、IL-10、TGF-β、CTLA-4等的表达减少有关。寻常型白癜风患者外周血中Treg数量明显减少，且其功能受损，抑制受刺激的Tc增殖，产生细胞因子的能力减弱，无法抑制Th和Tc细胞增殖，导致自身反应性T细胞破坏黑素细胞［28］。有研究证实，体内Treg缺乏还会引起黑素细胞特异性T细胞功能亢进，进而杀伤黑素细胞。在白癜风小鼠模型体内转入Treg后可使脱色的毛发复色，由此可见Treg在寻常型白癜风的发病机制中发挥重要作用［29］。IL-2已被证实对维持自身耐受性的Treg功能至关重要。Treg与Th和Tc一样可以表达高亲和力的IL-2受体，但与其受体结合的IL-2主要来自激活的效应T细胞，自身不产生IL-2［30］。IL-2不仅可以促进胸腺源性和外周诱导的Treg发育，维持外周诱导的Treg内环境稳态，还可通过诱导STAT5活化来增强Treg的抑制活性［31］。Treg表达转录因子FoxP3，其表达受IL-2诱导的STAT5与FoxP3基因启动子和内含子元件结合调控［32］。FoxP3表达缺失的小鼠缺乏Treg，并出现自身反应性T细胞和B细胞［33］。有研究表明，在产生IL-2的Th周围存在磷酸化的STAT5+Treg细胞簇，侧面说明了IL-2与Treg间的紧密联系。研究显示IL-2的耗竭并不影响Treg的数量，但会导致产生IL-2的Th增加，提示Treg抑制能力减弱，也间接反映出通过自身反应的Th抑制细胞因子产生的能力依赖于IL-2的产生。因此，IL-2可能通过直接作用于产生IL-2的Th（表达IL-2受体）或通过间接激活Treg的抑制机制来调节自身的产生［34］。
由以上理论可以推测：寻常型白癜风患者外周血IL-2减少，其诱导STAT5活化的能力减弱，T-bet表达能力下降，RORγt RUNX1交互增加，促进Th17分化；
Bcl-6表达水平高，抑制Th1糖酵解程序，促进转化为记忆T细胞或Tfh的表型，促进体液免疫的发生；
Treg细胞功能受损，抑制能力减弱，促进Th和Tc细胞增殖，破坏黑素细胞等，种种因素共同作用，最终导致寻常型白癜风的发生。然而有研究显示寻常型白癜风患者血清IL-2显著升高，随着病情逐渐趋于稳定，其血清水平逐渐降低，但其血清水平仍高于正常人［35］，这与上述推论存在矛盾。但也有研究证实了上述推论［36］。其准确性有待进一步研究明确。
IFN-γ为Ⅱ型干扰素，主要由激活的T细胞分泌，是Th1特征性细胞因子，可促进MHCⅡ类抗原表达，增强B细胞增殖，激活APC，促进Th1分化，抑制Th2发育，对非特异性免疫和特异性免疫都至关重要［3，37］。以IFN-γ为特征的Th1细胞反应已在寻常型白癜风中得到证实［38］。IFN-γ通过几种趋化因子的释放，如IFN诱导蛋白（CXCL）9、CXCL10和CXCL11已被证明在寻常型白癜风进展期发挥核心作用，其可促进自体反应性T细胞（包括Tc）向表皮迁移，同时也影响IFN-γ水平［39-41］。研究表明可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）可促进T细胞黏附于黑素细胞，引起黑素细胞破坏。而IFN-γ可加强sICAM-1表达。同时IFN-γ还是一氧化氮合酶（iNOS）的诱导因子，促进一氧化氮产生，从而破坏黑素细胞［42］。有研究表明起源于Tc的IFN-γ本身也可导致黑素细胞凋亡，提示IFN-γ在寻常型白癜风的进展期可能发挥直接作用［43］。IFN-γ是黑素细胞的旁分泌抑制剂［44］。已有研究证实寻常型白癜风患者血清中IFN-γ显著升高［36］。IFN-γ是Th1特征性细胞因子，这说明细胞免疫在寻常型白癜风的发病中起到一定作用，而上述推论寻常型白癜风患者IL-2减少，提示Th1介导的细胞免疫处于弱势。有研究表明IFN-γ参与寻常型白癜风的进展且在早期发病中发挥重要作用［44］。推测IL-2在IFN-γ诱导下促进Th1发育，在早期，Th1呈现增多趋势，随着病程发展，IL-2显著下降，Treg抑制能力减弱，Th及Tc大量增殖，部分Th1转化为记忆T细胞和Tfh，促进B细胞转化为浆细胞，促进抗体的产生和分泌，体液免疫占优势地位。
IL-4主要由Th2分泌，是机体对抗原和寄生虫感染后产生的主要细胞因子［45］。IL-4是Th2的自分泌生长因子，不仅可以刺激Th2细胞发育，还参与维持Th2细胞稳定，与Th2形成一个正反馈调节机制。其对Th1合成具有抑制作用，并可减少Th1分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α等细胞因子，降低机体免疫功能［37］。有文献提出IL-4基因多态性可能导致其水平改变及免疫功能紊乱，提示其在包括寻常型白癜风在内的多种自身免疫性疾病中的作用［46］。HANI等［47］研究显示在寻常型白癜风中IL-4和IL-4受体基因高频率特异性变异在调控Th1和Th2炎症信号通路中发挥作用，是寻常型白癜风易感性的特定因素。IL-4的增加使体内Th1/Th2平衡紊乱，Th2功能处于优势，增加了白癜风易感性。IL-4可能是体液免疫反应的重要调节因子，因此了解IL-4在寻常型白癜风中的作用很有意义，而目前与之相关的文献少之又少。
总而言之，寻常型白癜风是一种多因性疾病，在其发病机制中自身免疫紊乱发挥重要作用。Th1和Th2的失衡与之息息相关。T淋巴细胞在寻常型白癜风发病过程中发挥的作用主要是通过其细胞表面分子及其产生的细胞因子和炎症介质等实现的。理清IL-2、IL-4及IFN-γ与寻常型白癜风的关系可更进一步了解其发病机理。
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