黄 琳 金 珺 周青山 唐泽君 詹丽英
1香港大学深圳医院成人重症医学科 广东 深圳 518058；
2武汉大学人民医院重症医学科 湖北 武汉 430060
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是妊娠的常见并发症之一，定义为在妊娠期首次出现或妊娠前不明显的任何程度的葡萄糖耐受不良［1］。全球不同地区GDM 的发病率为5%～6%至15%～20%，并且发病率仍在上升，主要与肥胖、久坐不动的生活方式和怀孕年龄增长等有关。GDM 的发病机制尚不完全清楚，目前所知在妊娠中期和晚期，用于拮抗胰岛素作用的胎盘激素分泌增加，导致了胰岛素抵抗的生理性增加，该机制的目的是为胎儿提供更多葡萄糖，随着胰岛素分泌的逐渐增加，使妇女的正常血糖水平维持，当细胞的胰岛素分泌不能补偿妊娠诱导的胰岛素抵抗，和/或与细胞功能受损相结合时，就会发生GDM［2］。未经治疗的GDM 属于高危妊娠，可导致母亲和孩子在妊娠和分娩期间的不良结局，包括子痫前期、剖宫产、出生创伤、巨大儿、新生儿低血糖和高胆红素血症等［3］。因此，有必要提高风险意识、完善产前筛查、确诊后积极治疗等，从而改善GDM 患者预后。
妊娠年龄是GDM 的常见危险因素。研究［4］表明，25～30 岁以上的母亲会增加GDM 的风险。一项有关母亲年龄和GDM 风险之间关系的Meta 分析研究［5］表明，GDM 风险和母亲年龄增加之间有线性关系，研究还表明，18 岁后每增加一年，在普通人群、亚洲人群和欧洲人群中，GDM 的风险分别增加7.90%、12.74%和6.52%。
GDM 是一种具有遗传和环境影响的多因素疾病。糖尿病家族史是GDM 发生的独立危险因素。常见的2 型糖尿病（T2DM）风险基因多态性与GDM 之间有很强的相关性。GDM 中最确定的5 个基因是：转录因子7 样2（TCFL7L2）、褪黑素受体1B（MTNR1B）、CDK5 调节亚基相关蛋白1（CDKAL1）、钾电压门控通道KQT 样亚家族成员1（KCNQ1）和胰岛素受体底物-1（IRS1）。这些表观遗传修饰可能导致后代肥胖和葡萄糖耐受不良［6］。
多项研究发现GDM 的发病还与种族有关。GDM 的风险增加存在于多个种族和种族群体中，包括西班牙裔、非裔美国人和亚裔女性。韩国、中国和菲律宾血统的女性患GDM 的可能性是白种人或非裔美国女性的2 倍多。尽管其机制尚不清楚，但可能与健康倾向、生活方式、文化因素和社会经济压力源相关［7］。
不同地区、不同气候亦对GDM 发病有影响。越来越多的证据表明，温度可对生理机制产生影响，如调节脂肪和脂质、能量消耗、激素稳态等。气候似乎也对GDM 有影响。在季节性天气变化的地区，GDM 的流行率高于世界温带的地区［8］。
芬兰的一项研究报告［9］称，社会经济地位与GDM 之间存在反比关系。为提高GDM 治疗的效果，促进健康教育、政府支持是重要组成部分。有助于提高GDM 意识和改善妊娠结局的措施包括使用网络教育、与医疗保健提供者或营养师进行个人或团体教育等。
在妊娠期间，母亲的血脂异常是一种生理反应，为发育中的胎儿提供营养。在妊娠期体重增加并不罕见，其特征是母体脂肪细胞沉积和肥大［10］。虽然孕妇的体脂可增加其妊娠体重的30%，但超重和肥胖是GDM 最相关的危险因素。孕前BMI 是GDM 的独立危险因素。据估计，全世界有3 890 万超重孕妇和1 460 万肥胖孕妇［11］。肥胖患者的胰岛素抵抗增加，并在妊娠中进一步加剧，从而增加了发生GDM 的风险［2］。此外，妊娠期间超重或肥胖会增加并发症。由于这些原因，需定期评估孕妇BMI 和妊娠期体重增加，以防止母婴并发症。
代谢综合征是用于描述一种常见情况下肥胖、血脂异常、高血压和糖代谢异常等代谢紊乱的综合表现。代谢综合征伴有高糖饮食、脂肪和加工食品的西式饮食，会增加GDM 发病率。此外，维生素D缺乏和高膳食酸负荷也有导致GDM 的风险。值得注意的是，代谢综合征的预防或治疗关键是营养饮食治疗，这已被证明有益于维持血糖控制和生理健康［12］。
有些疾病，如多囊卵巢综合征（PCOS）和子痫前期均是育龄妇女较常见的疾病。PCOS 是一种异质性内分泌和代谢紊乱，以月经量少、雄激素高和胰岛素抵抗为特征。与GDM 一样，PCOS 与胰岛素抵抗和肥胖相关。患有PCOS 的女性发生GDM的风险也会增加，但PCOS 本身并不是GDM 的独立危险因素。有研究［13］显示，与没有PCOS 或相关症状的孕妇相比，患有PCOS 的孕妇患GDM 的风险在2 倍以上。事实上，GDM 女性中PCOS 的患病率高于非糖尿病女性。子痫前期也是一种常见的妊娠疾病，发生在全球2%～8% 的妊娠中。与GDM 一样，子痫前期与葡萄糖耐受不良、高血糖和肥胖有关。已知高血糖会增加子痫前期的风险。在随后的妊娠中，先兆子痫是GDM 的独立危险因素［14］。
另外，还有研究［15］表明，长期暴露于心理压力环境与母亲在怀孕期间的高血糖有关，这可能会增加GDM 的风险。同样，抗抑郁药和精神药物的使用、吸烟和睡眠卫生不良也被证明是GDM 的危险因素。
为了充分解决世界范围内日益增长的GDM 流行问题，常规筛查很有必要。美国妇产科医师学会（ACOG）建议所有孕妇在妊娠中期（妊娠24～28周）进行检测［16］。在一些国家，检测是根据妇产科医生进行的风险评估来完成的。医生将风险分为低、平均和非常高。低风险人群是指年龄低于25岁，孕前体重正常，糖尿病发病率低，一级亲属无糖尿病、无糖耐量异常史、无产科结局不良史的人群。
由于妊娠糖尿病多发生在妊娠中、晚期，所以，目前通行的做法是要求所有孕妇在孕24～28 周时进行75-g 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）完成糖尿病筛查，以便及早发现、及时干预。
目前对于筛查试验，国际上没有一个统一的方案，但OGTT 通常使用。1999 年，世界卫生组织［17］建 议 在 妊 娠24～28 周 的 夜 间 空 腹8～14 h 后，对75-g 葡萄糖负荷进行筛查试验。在妊娠期间筛查有单步法和两步法。基于高血糖和不良妊娠结局（HAPO）研究，IADPSG 建议进行单步2-h 葡萄糖耐量试验，禁食一夜后，予75-g 的葡萄糖负荷，检查空腹1-和2-h 的血糖水平［18］。
由于确定GDM 诊断的标准参考区间不一致，GDM 诊断的选择标准存在争议。GDM 受到遗传、种族、社会经济和社会因素的影响。选择哪种诊断标准很重要，因为可能会影响GDM 的既定患病率和预后。表1 显示GDM 诊断中最常用的诊断标准。
表1 不同指南的GDM 诊断标准（OGTT 试验）
大多数指南建议每天在家进行自我血糖监测。目前，这些建议包括每日对空腹和餐后血糖的自我监测。2021 ADA［18］建议采用以下目标值：空腹血糖为＜5.3 mmol/L（95 mg/dL），餐后1-h 血糖为＜7.8 mmol/L（140 mg/dL），或餐后2-h 血糖为＜6.7 mmol/L（120 mg/dL）。餐前血糖监测主要用于那些已有糖尿病的患者。因糖化血红蛋白是反映血糖控制的综合指标，不能完全反映出餐后血糖情况，所以监测糖化血红蛋白水平对于评估GDM 没那么有价值。除了自我监测，还有一些替代方法，如基于医疗保健的监测和持续血糖监测。
营养治疗是GDM 治疗的重要成分，理想情况下，营养师应为患者提供有关饮食调整的建议。患者和营养师共同讨论制定膳食计划，以满足怀孕糖尿病患者适当的日常需求，同时尽量将患者喜欢的食物纳入患者食谱，可提高患者的依从性。在饮食过程中，建议患者将她们的饮食量及血糖值记录下来，以帮助她们识别可能导致餐后高血糖的食物，并修改膳食计划。文献中描述了多种多样的饮食方法，包括限制热量饮食、低血糖指数饮食、DASH饮食（预防高血压的饮食方法）、低碳水化合物饮食、低不饱和脂肪饮食、高纤维饮食和大豆饮食等。据报道，大多数妊娠期的饮食研究都是低质量的证据［19］。ACOG 建议妊娠期糖尿病患者的每日热量分配为40% 碳水化合物、20% 蛋白质和40% 脂肪［16］。高质量的、低血糖指数的复合碳水化合物是首选，因为它们可能有助于减少对胰岛素的需求，并降低餐后高血糖。ADA 建议每天摄入的蛋白质量为1～1.5 g/kg 或摄入热量的15%～20%。根据以上所述，饮食教育应强调均衡饮食，控制分量、健康脂肪、复杂碳水化合物和20%的蛋白质。
在怀孕期间，支持和鼓励运动和体育活动，包括对患有GDM 的妇女。妊娠期间适度运动有许多益处，包括降低GDM、高血压疾病、早产和产后抑郁等风险［20］。目前的建议是每周5 d 进行30 min 的中等强度运动。当不能进行适度的运动时，女性可能会考虑轻度的运动，如餐后步行10～15 min，这可能对血糖控制有益。但孕妇应避免高强度的活动。
在多达15%～30%的GDM 患者中，尽管建议改变饮食和生活方式，但血糖控制不佳，仍需药物治疗［18］。目前还没有充分的研究方案来确定开始血糖控制药物治疗的最佳时间。通常，在10～14 d的饮食和生活方式改变后，如果高血糖持续1 d，应考虑药物治疗。
胰岛素和口服降糖药物均已被用于治疗GDM患者的高血糖。在妊娠期间，胰岛素是最安全的一种药物。在美国，ADA 和ACOG 均推荐胰岛素作为控制GDM 患者高血糖的一线药物。根据血糖升高的时间，胰岛素可分次给药，亦可每天单次给药。对于仅在早晨未进食状态下出现的高血糖，中效胰岛素如NPH 或地特，可在睡前单剂量给药。对于仅在特定餐后出现餐后高血糖的女性，餐前可考虑速效胰岛素。全天高血糖者，可予中效或长效和短效胰岛素，每日胰岛素的总剂量0.7～1.0 U/kg，分为餐前胰岛素和中效或长效胰岛素在早上或睡前使用。在开胰岛素处方时，需要密切监测血糖，以尽量避免低血糖或高血糖期。
已被研究的口服药物包括磺酰脲类药物（如格列本脲）、二甲双胍等。因口服药物可穿过胎盘，对新生儿预后的长期影响尚无充分研究，因此不推荐作为治疗GDM 的首选药物。在患者无法获得胰岛素或拒绝使用胰岛素的情况下，可以使用口服降糖药物。二甲双胍似乎比格列本脲更安全。磺脲类药物可穿过胎盘，与新生儿低血糖增加有关。脐带血浆中格列本脲的浓度约为母亲水平的50%～70%。在2015 年的一项荟萃分析和系统综述中，格列本脲治疗的新生儿低血糖和巨大儿的发生率高于胰岛素或二甲双胍。尽管二甲双胍被认为发生新生儿低血糖的风险较低，但据报道，脐带血中二甲双胍的水平与母亲的水平相似或高于母亲的水平。在单独的随机对照试验中，分别有23% 和25%～28%的GDM 患者使用格列本脲及二甲双胍未能实现良好的血糖控制。因此，需尽可能重新选择使用胰岛素降糖治疗。
虽然妊娠期糖尿病（GDM）是一种短暂的疾病，但其后遗症是终身的。全世界肥胖和糖尿病的发病率继续增加，给患者、患者家庭和整个社会带来巨大的负担。因此，了解其危险因素、诊断和管理，对于预防后代的代谢性疾病和阻止糖尿病的恶性循环是非常必要的。
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