王晓梅 周爱红 孙建玲 牟晓斐
目前，临床对于妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)常通过饮食干预、运动疗法及胰岛素治疗等控制患者血糖水平，降低妊娠并发症发生风险，促进良性妊娠结局[1,2]。有研究显示，部分GDM患者可出现妊娠期高血压疾病或发生巨大儿、胎儿窘迫等不良结局，增加产妇及胎儿的预后风险[3]。因此，早期预估GDM患者的不良妊娠结局风险，并及时实施合理干预，对促进良性预后意义重大。作为一种分泌性糖蛋白，血清促代谢因子(Betatrophin)在胰岛β细胞的增殖、血脂代谢调节等多个过程中发挥关键性作用，且与胰岛素抵抗程度具有密切关联[4]。胎球蛋白A(Fetuin A)主要经肝脏组织合成并释放至血液中，且其在血液中的浓度与外伤感染、心血管疾病等多种疾病相关[5]。有研究指出，Fetuin A具有多种生物学功能，如其为胰岛素受体的天然抑制因子，可增加机体胰岛素抵抗，且能抑制肿瘤生长和血管生成及抗炎等功能[6]。结合血清Betatrophin、Fetuin A与胰岛素抵抗的关系，推测两者或可对GDM患者的妊娠结局产生一定的影响。基于此，本研究分析血清Betatrophin、Fetuin A在GDM患者中的表达及对妊娠结局的影响。
1.1 一般资料 前瞻性选取2019年2月至2021年2月我院收治的GDM患者280例，年龄21～35岁，中位年龄28.00(24.00，31.00)岁；
确诊孕周24～28周，中位确诊孕周26.50(25.00，27.00)周；
分娩孕周34～37周，中位分娩孕周35.50(35.00，36.50)周。实施获得医院伦理委员会批准同意。患者及家属对研究内容知情同意，并签署知情同意书。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准：①GDM符合《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》[7]中相关诊断标准，且经糖筛查试验确诊；
②自然受孕，单胎妊娠；
③孕期接受常规诊治，且于医院分娩；
④患者意识水平正常，可配合研究。
1.2.2 排除标准：①多胎妊娠；
②合并恶性肿瘤；
③已确定合并妊娠期高血压疾病；
④伴有吸烟、酗酒等不良嗜好；
⑤孕前患糖尿病及其他内分泌疾病；
⑥合并甲状腺疾病、精神疾病等疾病。
1.3 不良妊娠结局判定及分组 记录患者的妊娠结局情况，若出现妊娠期高血压疾病、羊水过多、巨大儿、胎儿窘迫、胎儿畸形、早产、新生儿低血糖、新生儿高胆红素血症及新生儿呼吸窘迫综合征等则视为不良妊娠结局(若同一患者出现≥1种不良妊娠结局视为1例)。将发生不良妊娠结局的68例患者纳入不良组，剩余212例患者纳入良好组。
1.4 治疗方法 参照《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》[7]，实施常规干预，包括医学营养治疗、合理安排餐次、运动治疗及胰岛素治疗等。
1.5 基线资料调查 研究人员自行设计一般资料调查表，包括：(1)年龄；
(2)确诊孕周；
(3)孕前体重指数(BMI)：正常(BMI≤23.9 kg/m2)、肥胖或超重(BMI>23.9 kg/m2)；
(4)分娩孕周；
(5)孕产史：初产妇，经产妇；
(6)孕次；
(7)受教育程度：初中及以下学历，中专或高中学历，大专及以上学历；
(8)糖尿病家族史。
1.6 实验室指标检测 患者均于确诊当天采集空腹静脉血6 ml，分为3支试管：(1)血糖指标：使用三诺生物的GA-7型血糖仪检测患者的空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)、午餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，2hPG)水平。糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)：使用长沙英泰仪器有限公司的TD4A型低速医用离心机进行离心处理，以3 000 r/min的离心速度共离心10 min，离心半径15 cm，离心完毕后取血浆待检。使用上海惠中公司的MQ 2000PT HbA1c分析仪测定HbA1c水平。并计算胰岛素抵抗指数。(2)血清Betatrophin：离心机行离心处理，以4 000 r/min的离心速度共离心5 min，离心半径16 cm，离心完毕后取上清液待检。使用武汉伊艾伯生物科技有限公司的试剂盒，采用酶联免疫吸附试验法测定血清Betatrophin水平。(3)Fetuin A：离心机行离心处理，以3 000 r/min的离心速度共离心10 min，离心半径15 cm，离心完毕后取上清液待检。使用上海信裕生物科技有限公司的Biotek Elx800型酶标仪测定Fetuin A水平；
(4)胱抑素C：离心机行离心处理，以8 000 r/min的速度共离心10 min，离心半径16 cm，后取上清液待检。使用德国罗氏公司的HA-8180全自动生化分析仪测定胱抑素C水平。
2.1 GDM患者确诊当天、分娩前血清Betatrophin、Fetuin A水平比较 GDM患者分娩前的血清Betatrophin、Fetuin A水平均低于确诊当天，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 GDM患者确诊当天、分娩前的血清Betatrophin、Fetuin A水平比较
2.2 GDM患者妊娠结局 280例GDM患者中，出现不良妊娠结局68例，发生率为24.29%(68/280)。其中妊娠期高血压疾病3例，羊水过多2例，巨大儿10例，胎儿窘迫3例，胎儿畸形1例，早产25例，新生儿低血糖11例，新生儿高胆红素血症6例，新生儿呼吸窘迫综合征7例。
2.3 不同妊娠结局GDM患者基线资料、实验室指标比较 不良组患者血清Betatrophin、Fetuin A水平均高于良好组，差异有统计学意义(P<0.05)；
2组患者组间其他实验室指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表2 不同妊娠结局GDM患者基线资料、实验室指标比较
2.4 血清Betatrophin、Fetuin A水平与GDM患者妊娠结局的回归分析 将基线资料与实验室指标分析结果得到有意义的变量(均为连续变量)作为自变量，将GDM患者妊娠结局情况作为因变量(1=不良，0=良好)，将符合条件的因素同时纳入作为自变量，多元Logistic回归分析结果显示，GDM患者确诊当天的血清Betatrophin和Fetuin A水平高是GDM患者不良妊娠结局的风险因子(OR>1，P<0.05)。见表3。
表3 血清Betatrophin、Fetuin A水平与GDM患者妊娠结局关系的回归分析
2.5 血清Betatrophin、Fetuin A水平预测GDM患者不良妊娠结局风险的效能分析 将GDM患者确诊当天的血清Betatrophin和Fetuin A水平作为检验变量，GDM患者妊娠结局情况作为状态变量(1=不良，0=良好)，绘制ROC曲线，结果显示，GDM患者确诊当天的血清Betatrophin、Fetuin A水平预测GDM患者不良妊娠结局风险的AUC均>0.70，预测价值较理想，且以患者确诊当天的血清Betatrophin、Fetuin A水平cut-off值取669.140 pg/ml、35.090 ng/ml时，联合预测的价值最好。见表4，图1。
表4 血清Betatrophin、Fetuin A水平预测GDM患者不良妊娠结局风险的效能分析
图1 血清Betatrophin、Fetuin A水平预测GDM患者不良妊娠结局风险的ROC曲线图
因GDM患者的特殊性，临床治疗时常通过饮食控制及运动疗法等干预措施控制患者的血糖水平，以降低早产、巨大儿等不良妊娠结局的发生风险，改善母婴预后，但部分GDM患者仍会出现不良妊娠结局，预后风险增加，且幸存胎儿也可能遗留后遗症，影响后续正常生活[8,9]。可见，早期预测GDM患者的妊娠结局情况，并及时对应实施干预方案，对降低GDM患者不良妊娠结局风险，促进良性预后具有重要意义。
血清Betatrophin是一种由肝脏及脂肪组织的分泌代谢因子，具有促进胰岛β细胞增殖、改善胰岛素抵抗及糖耐量等多种作用[10]。目前，已有研究证实，血清Betatrophin水平与糖脂代谢紊乱密切相关，其水平变化与血糖水平变化呈正相关[11]。Fetuin A是一种结合蛋白，可介导血液中各种物质的转运和利用[12]。并且，另有研究指出，Fetuin A在糖脂代谢、胰岛素抵抗等过程中发挥关键性作用[13]。由此可见，血清Betatrophin和Fetuin A均与糖脂代谢、胰岛素抵抗存在一定的关系，因而推测二者在糖尿病的发生、发展中占据重要角色，继而可能会影响GDM患者的妊娠结局情况。
本研究结果显示，GDM患者分娩前的血清Betatrophin、Fetuin A水平均低于确诊当天，表明GDM患者经合理治疗后，血清Betatrophin和Fetuin A水平均有所降低，分析原因可能与血糖水平下降、胰岛素抵抗程度下降等有关。梁时秀[14]研究指出，433例足月妊娠产妇中，有18.24%发生不良妊娠结局。而本研究结果显示，280例GDM患者中68例(24.29%)产妇出现不良妊娠结局，高于上述结果，分析原因可能与本研究纳入患者均为GDM患者有关，但仍表明GDM患者发生不良妊娠结局的风险较高。本研究结果显示，不良组的血清Betatrophin、Fetuin A水平均高于良好组，初步推测其可预警GDM患者的妊娠结局情况。进一步作回归分析结果显示，GDM患者确诊当天的血清Betatrophin和Fetuin A水平高是GDM患者不良妊娠结局的风险因子，证实上述猜测。分析可能的原因：血清Betatrophin能够影响胰岛素抵抗，当其水平升高时，可增强胰岛素对肝脏糖异生关键酶的抑制作用，促进胰岛素的合成分泌，提高机体的糖耐量，减少糖耐受性，从而促进GDM病情的进一步加重，增加不良妊娠结局风险[15,16]。并且，相关研究指出，Betatrophin还可通过抑制脂蛋白脂肪酶或促进血管生成素样蛋白的裂解，继而参与血脂调节过程中，而血脂与血糖水平之间密切相关，进一步影响GDM病情进展，发生不良妊娠结局[17,18]。Fetuin A是胰岛素受体络氨酸激酶天然抑制剂，可抑制胰岛素受体自身的磷酸化，促使胰岛素受体的信道传导发生障碍，继而引起胰岛素抵抗，且随着水平持续性升高，胰岛素抵抗程度也逐渐提高，影响妊娠结局[19,20]。最后，本研究绘制ROC曲线分析血清Betatrophin和Fetuin A水平预测GDM患者不良妊娠结局的价值，结果显示，AUC均>0.70，预测价值较理想，且以患者确诊当天的血清Betatrophin、Fetuin A水平cut-off值取669.140 pg/ml、35.090 ng/ml时，联合预测的价值最好。表明血清Betatrophin、Fetuin A水平不仅可能是GDM患者不良妊娠结局的风险因子，也可作为GDM患者不良妊娠结局的预测标志物。上述结果也表明，早期可动态检测GDM患者的血清Betatrophin、Fetuin A水平，若发现二者异常变化，建议可以提前胰岛素治疗、口服降糖药物等干预，以改善血清Betatrophin、Fetuin A水平，可能对降低不良妊娠结局有一定价值。
综上所述，血清Betatrophin、Fetuin A水平在GDM患者中存在异常变化，且能够影响妊娠结局，早期监测并指导干预，可能对改善患者妊娠结局有积极意义。
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