陈贻人，郑雅静，陈樱
Graves眼病是导致眼球突出的常见原因之一［1］。眼球突出后会出现暴露性角膜炎、角膜溃疡，重者甚至发生失明等不可逆性损伤，严重影响患者生活质量［2-3］。眼眶减压术是缓解眼球突出的常用手段之一［4］。然而，眼科手术术后疼痛问题常常被忽视，术后镇痛药物的选择也尚未统一。眼眶减压术术后疼痛明显，患者常难以耐受，故制定合理的术后镇痛策略是改善眼眶减压术患者术后舒适度的重要措施［5］。氟比洛芬酯是一种非甾体类抗炎药，在术后镇痛、癌性疼痛方面使用广泛［6］。尽管氟比洛芬酯具有起效快、镇痛效果确切等特点，但其镇痛强度尚待明确［7］。尤其对于接受眼眶减压术的患者而言，氟比洛芬酯能否满足术后镇痛需求目前尚不得知。纳布啡是一种半合成新型阿片类受体激动-拮抗剂，其镇痛效果稍弱于吗啡，常用于烧伤、术后镇痛等［8］。本研究旨在评估静脉注射氟比洛芬酯联合纳布啡对于眼眶减压术患者的术后镇痛效果，以期为眼眶减压术术后镇痛策略的制定提供参考。
1.1 研究对象 本试验为随机、双盲对照试验。纳入2020年6月—2021年8月拟于中山大学中山眼科中心海南眼科医院行眼眶减压术的患者共计120例。使用SPSS 22.0生成随机数字，样本量比例设置为每组1∶1∶1。纳入患者依据随机数字表法分为氟比洛芬酯组（F组）、纳布啡组（N组）和氟比洛芬酯联合纳布啡组（F+N组），每组40例。纳入标准：年龄18～65岁，性别不限，美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅱ～Ⅲ级，体质量指数（BMI）18.5～27.9 kg/m2，患Graves眼病行眼眶减压术。排除标准：合并心力衰竭、重度慢性阻塞性肺疾病等严重心肺功能不全疾病，既往有非甾体类抗炎药或阿片类药物过敏史，患有带状疱疹或三叉神经痛等。本研究经我院伦理委员会批准（批号：2022-013-01），所有患者均签署知情同意书。
1.2 方法 患者术前禁食6～8 h、禁饮3 h。入室后开放上肢静脉通路静脉滴注复方乳酸林格氏液500 mL。常规监测患者心率、血压、血氧饱和度、心电图。静脉滴注丙泊酚（广东嘉博制药有限公司，规格500 mg∶50 mL，国药准字：20133360）1.5～2.5 mg/kg、顺阿曲库铵［上海东英（江苏）药业有限公司，规格5 mg/支，国药准字：A11190502］0.15 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福药业有限公司，规格50µg∶1 mL，国药准字：H20054171）0.6µg/kg行麻醉诱导。待药物完全起效后置入喉罩。吸入七氟烷（湖北一品制药股份有限公司，规格250 mL/瓶，批号：C038210901）1%～2%，静脉泵注丙泊酚4～12 mg/（kg·h）、顺阿曲库铵0.1 mg/（kg·h）、瑞芬太尼（宜昌人福药业有限公司，规格1 mg/瓶，国药准字：H20030197）0.05～2µg/（kg·min）行麻醉维持。依据患者术中血流动力学指标调整丙泊酚、七氟烷和瑞芬太尼的泵注剂量。手术结束后在手术室复苏，拔管后送复苏室观察。确认患者完全苏醒后返回病房。所有患者于手术结束后即刻静脉注射相应术后镇痛药物。F组患者静脉注射氟比洛芬酯100 mg；
N组患者静脉注射纳布啡0.1 mg/kg；
F+N组患者静脉注射上述2种药物。
1.3 结局指标 评估3组患者返回病房后即刻（T0）、术后2 h（T2）、术后12 h（T12）的疼痛和镇静情况。使用数字评价量表（NRS）［9］评估患者疼痛程度。使用Ramsay镇静评分［10］评估患者镇静程度。记录患者术后24 h内低血压、恶心、呕吐、寒战、呼吸抑制、瘙痒等不良反应发生情况。
1.4 统计学方法 使用SPSS 22.0进行数据分析。计量资料先进行正态性检验和方差齐性检验，数据符合正态分布且方差齐，以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 3组患者一般资料比较F组有2例患者不愿反复评估相关评分而要求退出本研究；
N组有2例患者术前临时决定退出。最终共纳入116例患者，F组、N组、F+N组分别纳入38例、38例、40例。3组患者年龄、性别、BMI、ASA分级、高血压和糖尿病患病率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
Tab.1 Comparison of general information between the three groups表1 3组患者一般资料的比较
2.2 3组患者疼痛评分比较F+N组患者T0时点、T2时点NRS评分显著低于F组和N组（P＜0.05），3组患者T12时点NRS评分的比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。
Tab.2 Comparison of postoperative NRS scores between the three groups表2 3组患者术后各时点的NRS评分比较（分，±s）
Tab.2 Comparison of postoperative NRS scores between the three groups表2 3组患者术后各时点的NRS评分比较（分，±s）
＊＊P＜0.01；
a与F组相比，b与N组相比，P＜0.05。
组别F组N组F+N组F n 38 38 40 T0 3.97±1.86 3.86±1.93 2.17±1.08ab 14.522＊＊T2 3.28±1.64 3.15±1.50 2.10±1.33ab 7.384＊＊T12 2.22±1.61 2.26±1.75 1.96±1.11 0.458
2.3 3组患者镇静评分比较3组患者T0、T2、T12时点Ramsay镇静评分的比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。
Tab.3 Comparison of postoperative Ramsay sedation scores between the three groups表3 3组患者术后各时点Ramsay镇静评分的比较（分，±s）
Tab.3 Comparison of postoperative Ramsay sedation scores between the three groups表3 3组患者术后各时点Ramsay镇静评分的比较（分，±s）
均P＞0.05。
组别F组N组F+N组F n 38 38 40 T0 3.11±0.58 3.22±0.47 3.35±0.53 2.016 T2 2.44±0.45 2.56±0.48 2.63±0.38 1.870 T12 1.89±0.32 1.95±0.37 2.07±0.41 2.413
2.4 不良反应3组患者低血压、恶心、呕吐、寒战、呼吸抑制及瘙痒发生率的比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。
Tab.4 Comparison of adverse reactions between the three groups表4 3组患者不良反应的比较 ［例（%）］
眼眶减压术旨在降低眼眶内压，使眼球回退到眼眶，术后大部分患者视力明显提高［11］。相比于其他眼科整形术，眼眶减压术是一种更为复杂的眼科手术，术后疼痛十分明显［12］。术后疼痛目前已被认为是术后最常见的并发症，对患者预后影响较大［13］。由于疼痛是主观性指标，故无法精确评估患者疼痛程度。尽管针对术后镇痛的研究已持续多年，但目前常用的镇痛药物种类仍然局限于非甾体类抗炎药、阿片类药物和中枢性镇痛药［14］。
氟比洛芬酯由脂微球及其包裹的氟比洛芬组成，经静脉注射后，脂微球与血浆蛋白结合，脂微球经酯酶水解后将药物释放入血，从而发挥镇痛作用［15］。脂微球作为新型的药物载体，能够使药物在炎症组织附近聚集，从而增强氟比洛芬的镇痛效果。另外，脂微球外膜为卵磷脂，使药物更易跨过细胞膜，促进药物吸收，进而缩短药物起效时间［16］。与其他非甾体类抗炎药类似，氟比洛芬到达炎症部位后被中性粒细胞摄取，抑制前列腺素合成而发挥镇痛作用。
纳布啡为κ受体激动剂/µ受体部分拮抗剂，κ受体的激动能够发挥镇痛效果，但与激动µ受体的吗啡、芬太尼相比镇痛效果稍弱［17］。κ受体激动剂的主要优势在于呼吸抑制轻微且具有封顶效应，这能够大幅提升术后镇痛的安全性［18］。目前，纳布啡可通过静脉途径用于术后镇痛，还可通过硬膜外注射，这与氟比洛芬酯相比应用范围更为广泛。
随着对术后镇痛的深入研究，多模式镇痛被逐渐用于临床。多模式镇痛是通过联合不同作用机制的镇痛药物和多种镇痛途径而获得最佳镇痛效果及最低的不良反应发生风险［19］。本研究发现，氟比洛芬酯联合纳布啡用于眼眶减压术后镇痛，效果明显优于单用氟比洛芬酯或纳布啡。值得注意的是，氟比洛芬酯联合纳布啡在术后12 h并未体现出明显镇痛优势，提示氟比洛芬酯联合纳布啡单次用药的镇痛作用无法达到术后12 h。在术后镇静方面本研究3组患者术后各时点镇静程度无明显差异。纳布啡通过激动κ受体能够发挥一定的镇静作用，但有研究显示其镇静效果个体差异较大［20］。另外，患者镇静水平受疼痛程度、麻醉用药、心理状态等诸多因素影响，上述因素均有可能对镇静评分产生影响。
在安全性方面，本研究结果显示3组术后低血压、恶心、呕吐、寒战、呼吸抑制及瘙痒等发生率均无明显差异。术后低血压是阿片类镇痛药物常见的不良反应之一，而血压波动则有可能诱发恶心呕吐。另外，非甾体类抗炎药可造成胃黏膜损伤，而氟比洛芬酯注射液相比口服药物对胃黏膜的损伤作用明显较轻［21］。因纳布啡的呼吸抑制作用轻微，且具有封顶效应，故本研究结果显示氟比洛芬酯联合纳布啡并不增加呼吸抑制发生风险。尽管瘙痒是阿片类镇痛药常见的不良反应，但主要发生原因为µ受体的激动，纳布啡作为µ受体部分拮抗剂，并不会引发患者瘙痒，本研究结果亦提示氟比洛芬酯联合纳布啡并不增加瘙痒发生率。
综上所述，静脉注射氟比洛芬酯联合纳布啡能够为眼眶减压术患者提供良好的术后镇痛效果且安全性较高。本研究尚存在以下局限性：（1）由于是单次用药，故氟比洛芬酯联合纳布啡的远期镇痛效果仍待评估；
（2）纳入的患者年龄宽泛，故该用药方案对于老年患者的安全性仍需其他研究加以验证。