赵 会，朱 艳*
（1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230000；
2.安徽省针灸医院老年病一科，安徽 合肥 230061）
瞬时感受器电位香草酸受体1（transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1）是一种表达于感觉神经末端的非选择性阳离子通道，也被称为“辣椒素受体”，可参与内脏高敏感、炎症相关疼痛以及多系统疾病的发生发展[1]，尤其与疼痛的关系最为密切。疼痛已成为继心脑血管疾病与肿瘤之后的第三大健康问题[2]。
据报道，我国约有3 亿人受疼痛困扰，且随着老龄化的加剧，患病率逐年呈递增趋势[3-4]。
目前，疼痛的治疗以阿片类镇痛药、非阿片类镇痛药、非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDS）为主，然而存在药物作用时间短、效用有限问题，NSAIDS 可致胃肠道溃疡并具有潜在的肾毒性，阿片类有药品滥用、成瘾并易出现胃肠道反应等弊端，故急需一种新型疗法来解决这一难题[5]。
“药之不及，灸之所宜”，艾灸作为一种传统中医非药物外治法，其温热刺激能够激活TRPV1 引起一系列生物学效应从而发挥镇痛作用。
此外，艾叶自身是一味具有止痛功效的中药，点燃后机体能够进一步吸收其药性。
艾灸镇痛方面的独特疗效已得到大量临床验证，且具有疗效显著持久、作用广泛、经济、易操作等优点，本文试从“疼痛受体”TRPV1 视角探讨艾灸镇痛机制，以期为临床艾灸镇痛提供理论依据。
瞬时受体电位（transient receptor potential, TRP）离子通道最初是在基因突变果蝇视神经中发现的，根据光刺激出现的瞬时受体电位表型而命名的四聚体阳离子通道[6]。
TRP 家族目前分为7 个亚家族，包括TRPA、TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP、TRPN。TRPV1 通道属于TRPV 家族的一个亚型，为4 个亚基组成的四聚体，每个亚基均包含6 个跨膜蛋白、P 物质(substance P, SP)、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）、缓激肽（bradykinin, BK）等神经肽类物质，能够通过G 蛋白偶联受体激活蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）或蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）而磷酸化TRPV1 跨膜蛋白上的结合位点[7]，调节TRPV1 的敏感性。
TRPV1 主要表达于外周神经的背根神经节（dorsal root ganglia, DRG）、三叉神经节（trigeminal nerve, TG）和中枢神经的脊髓背角。
此外，其在中枢神经的下丘脑、纹状体和杏仁核等多个领域皆有表达，并能调节和改善疼痛情感、感知、程度等维度。
疼痛感觉的传导纤维主要是Aδ 纤维和C 纤维，而“疼痛受体”TRPV1 主要存在于C 型神经元中，较Aδ 类对疼痛的感知更慢、更深。
2.1 TRPV1 可介导炎性痛敏反应
伤害性感受器TRPV1 的激活是痛觉产生的基础，其痛觉传感由Aβ、Aδ 或C 纤维传递至脊髄背角，经延髓、中脑传递至丘脑，丘脑进行加工处理与整合后传至大脑皮质被感知[8-9]。疼痛由TRPV1 介导的两个阶段产生：（1）伤害性刺激激活TRPV1 中的非选择性阳离子孔，引起大量钙离子和少量钠离子内流，导致神经末梢去极化，从而产生动作电位[10]；
（2）动作电位形成后，释放降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related pepitide, CGRP)和SP 等[11]，引起TR PV1 痛觉敏化，并将伤害性刺激转化为电信号向中枢系统传递，致使中枢敏化而疼痛感知增强[12]。
在细胞损伤及炎性情况下，炎性介质SP、CGRP、BK 和5-HT 等刺激TRPV1 发生痛觉敏化，随后触发Ca2+依赖性激酶反应并启动丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号级联反应[13-14]，促进感受器神经元末梢再次释放大量的SP 和CGRP 加重炎性痛敏反应[15]。由此可见，TRPV1不仅能够被炎症介质激活，激活后又可以进一步促进炎性介质的释放。不仅如此，脊髓中的N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-aspartic acid, NMDA）受体还能调节钙离子经TRPV1 流入神经元，通过Ca2+/钙调素依赖型蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinases, CaMKⅡ）和PKC 信号级联形成功能复合物引发炎症痛敏反应及中枢敏化[16-18]。而TRPV1的靶向应用已被确定为治疗炎性疼痛的重要着力点，并能降低因Ca2＋内流而增高的神经肽水平。亦有报道证实，TRPV1 拮抗剂在骨关节炎、类风湿关节炎、食管炎症具有较强的阻断作用[19-20]。
2.2 TRPV1 可诱发神经病理性痛敏反应
神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）是由疾病或躯体感觉神经损伤引起的以持续中枢敏化为特点的慢性疼痛，表现为痛觉过敏、非伤害性刺激引起的异常疼痛和疼痛感知改变[21]。
当神经系统受到损伤后，无害的刺激也能发生痛觉过敏而唤起脊髓背根神经元中的细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)激活，TRPV1 通过CaMKII 表达和ERK2 磷酸化诱发NP[22]。
不仅如此，还可刺激促炎因子TNF-α 和IL-1β 等产生，并通过激活p-38MAPK 和NF-κB 来增强疼痛介质缓激肽B1(bradykinin B1, B1R）的 表 达[23]，B1R 和TRPV1在伤害性感受器和/或星形胶质细胞上共定位，二者相互调节、相互作用激发NP，而周围神经损伤还可通过建立NMDAR/AC1/TRPV1 信号通路驱动NP[24]。目前，尚未研制出治疗NP 的有效药物，在坐骨神经慢性压迫损伤模型（chronic constriction injury of the sciatic nerve, CCI）诱导的神经痛小鼠模型中发现，抑制TRPV1 的基因表达可以缓解小鼠的神经性疼痛[25]。另有研究报道，天然分子如辣椒素、胡椒碱、丁香酚、肉桂醛和一些半合成类似物可以激活TRPV1通道，调节周围和中枢水平的疼痛回路[26]，或可作为治疗NP 的一种新型药物。
总而言之，TRPV1 能够介导痛觉敏化，包括炎性痛和神经病理性痛，然而TRPV1 不仅仅能致痛，亦具有镇痛效应，临床上TRPV1 激动剂或拮抗剂对神经痛、骨关节痛，类风湿关节炎性痛均可发挥疗效[27]。TRPV1 镇痛机制可能如下：（1）TRPV1 激动剂辣椒素的使用引发脊髓背角中神经元和轴突末端的丢失及DRG 和无髓鞘轴突的变性，导致伤害性神经末梢的消融和长期功能丧失[28-29]；
（2）TRPV1 的激活介导大量Ca2+的流入，钙蛋白酶活化诱导细胞骨架降解[30]；
（3）辣椒素反复激活TRPV1，诱导电压依赖性钠通道、电压依赖性钙通道大量流入，随后大量失活而使疼痛传导路径发生障碍[31]。
3.1 艾叶自身活性成分可作为镇痛物质及TRPV1激活剂
艾叶是一种气味芳香、性味辛温的菊科蒿属多年生草本植被，以湖北蕲州地区出产的效用最佳，人称“蕲艾”，其有效成分主要为挥发油、黄酮素、苯丙素类等，具有抗炎镇痛、理气平喘、镇咳等多种药理作用[32]。在其非挥发性成分中，黄酮类和苯丙素类化合物的含量较高且易于检测，黄酮类化合物可以阻断巨噬细胞合成致炎因子的途径以发挥抗炎镇痛功效[33]。
在艾叶的有效挥发性化学成分中，1,8-桉叶素可以活化热敏通道TRPV1、TRPA1 和TPRM8，樟脑、 丁香酚是TRPV1、TRPA1 和TRPV3 的激活剂[34]。采用全细胞膜片钳技术测量艾叶醇提物对细胞跨膜电流的影响，发现艾叶醇提物能够激活TRPV1 热敏通道，这说明生艾叶温经散寒、调经止痛的功效极有可能与其含有活化TRPV1 成分有关[35]。
艾叶水提物及其挥发油有抗炎止痛的功效，可以明显提高疼痛的耐受度[36]。
此外，艾灸还可以通过促进脑内β-内啡肽的表达而抑制中枢神经系统对疼痛的敏感性[37]。
3.2 艾灸的温热刺激可调节TRPV1 离子通道抑制疼痛
《灵枢·刺节真邪》云：“火气已通，血脉乃行。”艾灸发挥“刺激在外，调节在内”的功效依赖其温热刺激，温热刺激是艾灸取效的关键因素之一[38]。清代吴谦在《医宗金鉴·刺灸心法要诀》中提出：“凡灸诸病，必火足气到，始能求愈。
”艾叶被点燃后，这种超过43 ℃的“热灸”伤害性热刺激可激活皮肤TRPV1感受器，增强局部热休克蛋白（heat shock protein,HSP）的表达[39]，HSP 与多肽结合作为免疫原诱导机体产生免疫应答，促进免疫反应及内源性镇痛物质如μ 阿片受体等的表达[40]，并能清除氧自由基而发挥神经保护、抗炎镇痛的作用[41]。
而在灸温为43 ℃的情况下，不同的艾灸方法的镇痛机制可能会存在差异[42-43]。温和灸导致TRPV1 受体脱敏和穴位耐受，隔姜灸和激光灸为穴位区域提供动态和重复的热刺激，并可能通过诱导穴位致敏以优化其疗效[44]。类似于针刺的“得气”和“针感”，艾灸发挥疗效亦需要“灸感”，而灸温是获得“灸感”的重要因素[45]。
灸温研究指出，38～42 ℃艾灸组不能减轻大鼠高敏性，而大于43 ℃的温和灸治疗效果明显，这说明灸温以大于43 ℃为宜。
亦有报道证实此结论[46-47]，灸温在45、46 ℃时疗效相对于38 ℃效果更优，其镇痛机制差异可能为45、46 ℃可通过激活TRPV1 有效降低血清中促炎因子或提高抗炎因子表达，而38 ℃仅能引起皮肤表面的温热感觉，未能达到激活TRPV1 的温度阈值。
3.3 艾灸可通过“腧穴热敏化”使TRPV1 脱敏镇痛
名老中医陈日新[48-49]提出，人体腧穴存在敏化态与静息态两种功能，人体在疾病状态下会使相应的腧穴出现敏化，而热敏化腧穴在艾灸热刺激下极易激发灸性感传，产生透热、扩热、传热、局部不(微)热远部热、表面不(微)热深部热、非热觉(酸、胀、压、重、痛、麻、冷等)6 种特殊灸感现象乃至气至病所，亦是“艾灸得气”的典型表现，从而进一步提出“灸之要，气至而有效”的中医思想。朱兵主编的《系统针灸学》中提出：导致腧穴敏化的物质基础是在伤害性刺激作用下局部微理化环境发生变化而形成的“穴位敏化池”，包括TRPV1、5-HT、组胺（histamine, HA）、CGRP、SP 等生物活性物质，这些生物活性物质可高度聚集于组织损伤部位，而热痛感受器TRPV1 在此充当启动级联反应的触发器[50-51]。
腧穴热敏化状态下，温热刺激激活TRPV1 感受器，引起动作电位并释放SP 和CGRP，敏化穴位皮肤中的肥大细胞被SP 和CGRP 激活诱导其发生聚集和脱颗粒，释放致痛及过敏物质HA 和5-HT，形成局部组织疼痛[52]。而“腧穴热敏化”的本质与中医学“以痛为输”思想不谋而合，此时的热敏化腧穴正是疾病的反应点和施灸的作用点[53]。当艾灸长时间作用于热敏化腧穴时，其持续不间断反复刺激TRPV1 温痛觉感受器，会造成TRPV1 感受器对后续艾灸温热刺激的敏感性暂时丧失，细胞内大量的Ca2+流入促使钙蛋白酶活化而诱导细胞骨架降解，致使轴突末端的消融而出现TRPV1 脱敏，降低TRPV1 痛阈值和对疼痛的敏感性而镇痛。
TRPV1 是一种与炎症和疼痛密切相关的离子通道，能介导炎性痛敏和神经病理性痛敏反应而致痛，然而其自身亦具有镇痛效应。
TRPV1 可作为治疗疼痛的前瞻性靶点，其发挥镇痛作用可通过两种途径，使用TRPV1 拮抗剂阻断其通道活性，或应用TRPV1 激动剂使其达到最大阈值导致受体脱敏。
而从TRPV1 角度出发，寻找TRPV1 离子通道的抑制剂或拮抗剂已成为近几年镇痛药物的研发热点，但由于TRPV1 分子结构复杂性较高、患者自身的个体差异等原因，使得TRPV1 的药物研发仍停留在试验阶段。
研究报道，艾叶醇提物能够作为TRPV1 的活化剂，且其有效成分中含有多种镇痛物质。
艾叶被充分点燃的情况下，其发挥镇痛作用可通过以下途径：（1）艾灸可通过抑制TRPV1 的表达，改善痛觉过敏而发挥镇痛作用；
（2）艾灸的温热刺激可激活TRPV1，增强局部HSP 的表达，诱导机体产生免疫应答及促进内源性镇痛物质的释放而抑制疼痛；
（3）艾灸长时间作用于热敏化腧穴，反复刺激TRPV1 痛觉感受器，造成神经轴突末端的消融使TRPV1 脱敏镇痛。但目前基于TRPV1 的艾灸镇痛机制的研究尚处于初级阶段，且艾灸镇痛的其他相关靶点研究较少，未来需结合相关理论进一步探索。
另外，其“外治”达到镇痛的“内应”中枢响应机制仍未明确，未来可应用电生理、膜片钳、多模态MRI 等技术观察局部炎性微环境、脊髓背角信号转导、脑内功能响应等进行外周-中枢镇痛机制研究，为中医“外治内应”“整体施治”理论内涵提供现代依据，为促进中医药现代化发展进程提供有力支持。
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