华宇琳, 张宇杨, 王 晨, 孙 红, 施毕旻
(1. 苏州大学附属第一医院 内分泌科, 江苏 苏州, 215000; 2. 苏州大学, 江苏 苏州, 215000;3. 苏州大学附属独墅湖医院 内分泌科, 江苏 苏州, 215000)
脂肪肾的概念[1]早在1900年已被提出，但直到1982年MOORHEAD J F等[2]才首次提出脂质肾毒性假说，指出肾脏脂质代谢紊乱与肾脏疾病进展有关，从此肾脏脂质沉积才逐渐受到重视。肾脏脂质以脂滴的形式积累，其主要成分为甘油三酯，当肾脏甘油三酯的积聚异常，超过了肾组织的氧化能力时，过量的脂质便沉积于肾脏形成脂肪肾。同时，肾脏细胞内脂代谢稳态失衡会产生肾脏脂毒性。肾脏脂毒性可表现为肾脏细胞炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍等[3]，诱导肾小球、肾小管及肾间质损伤，进而导致肾脏形态及功能改变，最终引起终末期肾病。既往研究[4]表明，肾脏异位脂质沉积可能是加重糖尿病肾损伤的一个重要因素，可引起固有肾细胞受损，最终导致糖尿病肾病(DKD)的发生及发展。通常, DKD的病理改变主要表现为肾小球系膜基质增多、基底膜增厚和肾小球硬化、近端肾小管上皮细胞空泡变性、肾小管萎缩及间质炎症细胞浸润等，但肾脏脂质沉积并未被归纳到典型DKD病理改变。近年来，越来越多的研究发现, DKD患者存在明显的肾脏脂质沉积，并且脂质沉积引起的肾脏脂毒性在DKD的发病机制中有重要作用。因此，认识脂肪肾、早期识别肾脏脂质沉积，并判断其与DKD进展程度、临床分期的关系，都为肾脏脂毒性的防治提供了新的思路。现就肾脏脂肪检测技术及其在糖尿病患者中的应用进行综述。
目前，肾脏活检油红O染色法是肾脏脂肪检测的金标准，也是最敏感的方法[5]。油红O为脂溶性染料，在脂肪内能高度溶解，可使甘油三酯等中性脂肪着色。早在1936年, KIMMELSTIEL P等[6]在尸检时使用油红O染色法观察肾组织发现，糖尿病患者的肾组织中有异位脂质沉积。另有研究[7]显示，糖尿病患者肾脏系膜细胞、足细胞和肾小管细胞内均有脂质聚集。HERMAN-EDELSTEIN M等[5]在DKD患者中进行肾活检研究脂质沉积和脂质代谢基因的关系，结果发现，与正常对照组比较, DKD患者的肾脏细胞脂质沉积增加，这与脂质代谢相关基因的异常表达有关，并与肾小球滤过率、炎症因子有显著相关性。此外，MISHRA R等[8]对糖尿病小鼠使用油红O染色法发现，其肾组织中有脂质沉积，过量的脂质沉积(超过脂肪组织的氧化降解能力)可通过酯化作用转化为甘油三酯，沉积在肾组织并引起脂毒性，加重肾损伤[9]。由此可见，肾活检技术对糖尿病肾脏病理改变的认识有重要作用，可对疑似为DKD的患者进行准确早期的诊断和治疗，有利于患者的预后[10]。然而肾活检是一种有创操作，会存在出血、感染等潜在并发症风险[11]。据统计，约3%的活检患者出现肉眼可见的血尿, 0.9%的患者需要输血[12], 且肾活检作为一种有创操作，会给患者造成不同程度恐惧心理，导致其术中血压升高，心率增快，不能配合手术[13], 因此有禁忌证的患者并发症风险明显增高，应避免肾活检。虽然肾活检和组织染色是评价肾脏病理改变的金标准，但因其侵入性和存在并发症的风险，所以迫切需要非侵入性、无创性的检测方法[14]。
2.1 超声检查
超声是目前肾脏脂肪检测最常用的无创性技术之一，也是肾实质性疾病的首选成像方式[15]。超声检测脂肪主要应用的是声反射原理，将超声发射至体内，并在组织中传播，当正常组织和脂肪组织的声阻抗产生一定差异时其组成的界面会发生反射及散射，将此信号接收处理，以波形、曲线或图像的形式显示和记录成超声波。由于各组织形态、运动状况和对超声的吸收程度不同，回声具有某些特性，结合病理与临床，可对患病部位的性质做出判断。B超因方便快捷、无电离辐射和费用较低等优点，已成为诊断和评估内脏脂肪的重要工具。B超诊断内脏脂肪有以下特征: ① 可见致密点状高回声; ② 深部即远场回声衰减。研究表明，肾周和肾窦脂肪沉积可以使用超声进行检查，是目前较常用的无创性检查技术。LAMACCHIA O等[16]对2型糖尿病(T2DM)患者进行分组，根据尿白蛋白与尿肌酐的比值，将患者分为正常组、微量白蛋白尿组及大量白蛋白尿组，并进行超声检查，结果发现，微量及大量白蛋白尿组存在肾周围脂肪沉积，肾周围脂肪沉积是肾损伤的独立危险因素，可直接影响肾功能，且肾窦内脂肪沉积是运动诱导蛋白尿的独立危险因素。虽然超声可检测肾周及肾窦内脂肪，但对于肾实质内的脂肪检测具有一定局限性。此外，超声检查依赖操作者经验，视野较小，具有一定的主观性[17], 对轻中度脂肪沉积诊断敏感度较低，无法对内脏脂肪进行准确定量[18]，因此超声检查具有一定局限性。
2.2 CT检查
CT检查也是目前检测肾脏脂肪及疾病的无创性检测技术之一。CT检查具有较高的空间及密度分辨力，可显示肾脏形态、大小及密度的改变，因为脂肪组织的CT值为负值(-2 000～0 HU), 所以脂肪组织主要表现为CT值降低(-100 HU以上)，与脂肪含量呈线性正相关。依据这一原理可对肾脏脂肪进行识别和分级。研究[19]表明，CT可以显示肾脏肿瘤内和血栓内的脂肪密度和肾脏内的脂肪结节。研究[20]表明, CT检查可以鉴别肾脏肿块性质，对于肾脏脂肪性肿瘤的鉴别有重大意义。既往研究[21]显示, CT检查可区别肾透明细胞癌与肾血管平滑肌脂肪瘤，可见CT检查对于鉴别肾脏组织的脂肪成分有重要作用。但肾脏放射学文献缺乏对肾脏异位脂质沉积的特殊描述，目前尚未在糖尿病患者肾脏脂肪检测中应用[22]。此外，尽管CT检查具有准确率高、无创、三维观察等优势，无人为误差，且对于中重度内脏脂肪的诊断具有较高的特异度，但CT检查辐射性较强，且价格稍高，亦不适合纵向随访[23]。
2.3 磁共振成像(MRI)(Dixon技术)
Dixon技术是一种能够在MRI上分离水和脂肪的新方法[24]，首次应用于1984年。该技术能够通过梯度回波序列(GRE)获得2个独立图像，一种是水和脂肪信号同相(IP)的图像，另一种是水和脂肪信号为180°的反相(OP)图像[25]。对2个图像的简单处理可生成纯脂肪图像(FO)和纯水图像(WO)[26]。Dixon技术的其中一个优点是可以用于梯度及自旋回波技术，包括二维、三维成像，另一个优点是可以快速捕获时间，这使Dixon有独特的能力来量化感兴趣区域(ROI)内的脂肪量，对IP和OP图像处理后, WO和FO图像重建[27]。在传统Dixon技术基础上，还创新出两点Dixon、三点Dixon技术及多点Dixon成像技术，其可基于水和脂肪的化学位移特性，从多源图像中提取脂肪图像，为肥胖、DKD等临床疾病提供额外有价值的诊断信息[28]。目前, Dixon技术已被成功用于评估肾脏病变内的脂肪含量[29], 而信号强度指数(SII)和脂肪分数(FF)已被证明在评估病变内脂肪含量方面有良好的有效性。ROSENKRANTZ A B等[30]研究表明, SII值越大, FF值越大，肾组织中脂肪含量越高。实验[31]表明，透明细胞肾细胞癌的脂肪几乎不产生阴性CT上的衰减值或T1加权图像上的明亮信号，但可以被Dixon检测到，表明Dixon既能检测组织内脂肪含量，也能检测细胞内脂肪含量。LI S R等[32-33]实验也同样证明, Dixon技术可用于分析肾细胞内脂质含量。自从DE VRIES AP首次描述糖尿病肾小管上皮细胞中存在脂质沉积，多项研究已证明，脏脂质沉积可在DKD的发病机制中起重要作用，此外DE VRIES AP 教授发现在肝脏、胰腺和肾脏中都存在脂质沉积，且肾脏中脂质含量最少。YOKOO T等[34]研究发现，使用Dixon技术测量出的T2DM患者肾脏脂质含量较健康人多，且使用Dixon技术检测出肾脏脂肪异位沉积的T2DM患者人数也显著增多，表明使用基于Dixon技术的MRI技术可以无创地测量肾脏脂质含量，且肾脏FF与肥胖具有相关性。WANG Y C等[35]将T2DM患者分为正常尿蛋白组和微量白蛋白尿组，结果发现，微量白蛋白尿组的肾脏FF高于正常蛋白尿组和健康对照组，而正常蛋白尿组和健康对照组的肾脏FF比较，差异无统计学意义(P>0.05)。尽管目前关于Dixon技术检测糖尿病患者肾脏脂质沉积的研究及文献并不多见，但与其他检测方法相比，非侵入性的Dixon技术具有明显优势，且上述文献并未对肾脏脂肪含量与肾功能相关指标进行分析，也未对DKD各临床分期患者进行脂肪肾的检测，这为未来研究肾脏脂质沉积与肾功能、临床分期及病情进展提供了方向。然而, Dixon技术亦有其不足之处，因为肾脏不断进行水的重吸收、浓缩和稀释，所以肾脏的水含量、肾灌注、肾血流量及小管液的流动均可影响Dixon相关指标[36], 为避免移动伪影造成的影响，患者需配合呼吸运动及屏气，加之射频场强大的致热效应及吸附力，体内有金属物品的患者及不能配合呼吸的患者无法进行检查。目前Dixon技术价格略高，会对患者造成一定经济负担，从而限制患者进行该技术的检查。
目前，越来越多的糖尿病患者存在肾脏脂肪代谢紊乱，导致肾脏脂肪异位沉积，这将对肾脏造成无法挽回的损伤。因此，早期发现并干预肾脏脂代谢紊乱对糖尿病肾脏病变患者有重要意义。总之，活检、CT检查、B超检查存在有创、感染出血等并发症风险和主观性强、敏感度差、辐射伤害等不足，而MRI具有无创、精准和可定量等优势，并且从肾脏脂质检测技术的介绍中可知，无创Dixon肾脏脂肪磁共振成像可能是一种有效诊断肾脏异位脂肪沉积的方法，可为肾脏脂质沉积的诊治提供依据，也可对DKD患者的肾脏病理改变进行评估，从而尽早发现糖尿病患者肾脏损伤，并尽早进行干预，避免其病情进展而导致肾衰竭。
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