弓丽华 苏 靖
(1 攀枝花市中心医院中医科，四川省攀枝花市 617000；
2 成都市新都区妇幼保健院中医科，四川省成都市 610017)
多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一种常见的内分泌紊乱性疾病,可影响育龄期妇女的生育能力。育龄期妇女的PCOS发生率为15%～20%[1]，PCOS的临床表现主要为月经紊乱、闭经、无排卵、不孕、高雄激素血症等，PCOS所致不孕症在无排卵性不孕症中约占70%。目前临床上普遍采取促排卵联合激素药物的方案治疗PCOS，但单用西医治疗效果有限[2]。目前普遍认为PCOS患者存在排卵障碍。研究表明，PCOS患者的卵泡募集功能亢进，窦前卵泡密度增高，且存在较多窦卵泡聚集而导致卵泡发育异常[3]。Franks等[4]发现，无排卵PCOS患者的雌孕激素水平缺乏周期性变化，这干扰了下丘脑-垂体-卵巢轴功能，使黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平升高并导致颗粒细胞过早黄素化，引起卵泡发育停滞。近年来，有学者发现PCOS患者普遍伴有糖代谢、脂代谢异常。例如，Carmina等[5]发现，在PCOS患者中胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的发生率为68%～76%；
还有研究表明，PCOS患者血脂代谢异常的严重程度与其糖耐量受损的程度呈正相关[6]。C1q肿瘤坏死因子相关蛋白9(C1q and tumor necrosis factor-related protein 9，CTRP9)是一种由脂肪组织合成和分泌的脂肪因子。有研究提示，PCOS患者血清CTRP9水平较低，提高CTRP9水平能够延缓PCOS病情的发展，这提示CTRP9可能可以调控PCOS的进展，检测CTRP水平或许可以评估PCOS的病情[7]。
中医学认为PCOS辨病当属“不孕症”“闭经”等，辨证分型包括脾虚痰湿证、肾虚肝郁证、肾虚血瘀证和痰瘀互结证四大类[8]。我科根据痰瘀互结型PCOS所致不孕症患者的临床特点，拟定了以益肾逐瘀法为主的自拟方，用于该证患者疗效可观。本研究采用益肾逐瘀法治疗痰瘀互结型PCOS所致不孕症患者，观察其治疗效果，以及对患者糖脂代谢、血清CTRP9水平的影响。现报告如下。
1.1 临床资料 选择2019年6月至2020年6月期间我院收治的94例痰瘀互结型PCOS所致排卵障碍性不孕症患者，采用随机数字表法将其分为对照组和中药组。对照组47例，年龄22～42(31.73±5.71)岁，PCOS病程1～6(4.12±0.89)年。中药组47例，年龄21～42(30.73±6.57)岁，PCOS病程1～6(4.59±0.45)年。两组患者的年龄、病程差异均无统计学意义(均P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及家属对本研究知情同意。
1.2 诊断标准 PCOS的诊断参照2003年欧洲人类生殖协会和美国生殖医学协会在鹿特丹会议上制定的标准[9]：(1)患者出现排卵障碍，包括稀发排卵或无排卵；
(2)患者有高雄激素血症(痤疮、多毛等)表现；
(3)子宫附件超声提示卵巢体积>10 mL，且每侧卵泡(直径2～9 mm)数量至少12个。满足上述3项中的2项即可确诊PCOS。不孕症是指1年以上未采取避孕措施，正常性生活但仍未孕。痰瘀互结证不孕症的诊断参考《中药新药临床研究指导原则：试行》[10]：主证包括不孕，月经错后伴量少或闭经，形体肥胖、多毛、痤疮，黑棘皮；
次证包括带下量多、质清，胸胁刺痛，痰多呕逆，周身乏力，纳呆嗜睡，经行腹痛拒按，块下痛减；
舌质黯红或边有瘀点、瘀斑，脉弦细涩。主证与次证均满足2项或以上，并符合舌脉象即可诊断。
1.3 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合上述中西医诊断标准，确诊为痰瘀互结型PCOS所致排卵障碍性不孕症；
(2)入组前3个月内未参与其他研究；
(3)输卵管正常。排除标准：(1)存在临床和内分泌征象与PCOS相似的疾病，如肾上腺皮质增生症、卵巢或肾上腺肿瘤等；
(2)过敏体质，对治疗药物过敏；
(3)近3个月内使用过影响内分泌类药物；
(4)合并心、肝、肾功能异常及精神疾病；
(5)闭经及其他原因所致的不孕症，后者包括生殖系统器质性病变、男性不育等。
1.4 治疗方法 (1)对照组：采用来曲唑+尿促性素+人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,HCG)方案进行治疗，即于月经第5天开始口服来曲唑(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：2021101001),2.5 mg/d，1次/d，连续服用5 d后停药，第6天开始每日肌内注射注射用尿促性素(丽珠医药集体股份有限公司，批号：A312141004)75 IU/次，1次/d，当卵泡直径≥18 mm时停药，并肌内注射人绒毛膜促性腺激素(马鞍山丰原制药有限公司，批号：20112856)10 000 IU，注射后指导当晚、隔天同房。两周后检查是否妊娠。(2)中药组：在上述治疗的基础上，于月经第5天开始服用自拟方(菟丝子12 g、仙灵脾12 g、生地10 g、紫石英10 g、山药5 g、茯苓6 g、法半夏5 g、醋鳖甲5 g、皂角刺5 g、川牛膝5 g、当归5 g、丹参5 g、川芎5 g、泽兰5 g、甘草5 g，水煎)，2次/d，连续服药至下次月经来潮，连服6个月。3个月经周期为1个疗程，两组均治疗2个疗程。
1.5 观察指标 (1)分别于治疗前和治疗6个月后测量患者的身高和体重，并计算体质指数。(2)分别于治疗前和治疗6个月后采集患者晨起空腹外周静脉血3 mL,3 000 r/min离心20 min(离心温度22 ℃～25 ℃)后取血清，采用全自动生化分析仪(Beckman Coulter公司，AU5800型)测定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)水平，通过放射免疫法检测空腹胰岛素(fasting insulin，Fins)水平，并计算稳态模型评估胰岛素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)指数，模型公式为HOMA-IR指数=FBG×Fins/22.5。(3)分别于治疗前和治疗6个月后采集患者空腹外周静脉血3 mL,3 000 r/min离心20 min(离心温度22 ℃～25 ℃)后取血清，采用全自动生化分析仪测定总胆固醇、三酰甘油、HDL、LDL水平。(4)分别于患者开始接受治疗时及治疗结束后的第1个月经周期的3～4 d，采集其晨起空腹外周静脉血3 mL,3 000 r/min离心20 min(离心温度22 ℃～25 ℃)后取血清，采用ELISA检测促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)、LH、雌二醇水平，试剂盒购自南京建成生物工程研究所有限公司(批号：20190720、20190810、20190420)。(5)本研究中，如果遇到患者在治疗过程中发生妊娠则停药，检测相关的观察指标，并记为排卵；
对于未妊娠患者，于治疗6个月后的第1个月内测量患者的排卵情况，即结合患者基础体温与子宫超声影像判断卵泡发育情况，成熟卵泡判定标准为卵泡直径>2 cm，且形圆、壁薄、饱满，位于卵巢边缘。记录治疗开始后1年内妊娠率：结合患者基础体温与子宫超声影像判断卵泡发育情况，排卵后2周未来月经者行HCG检测，阳性者行超声监测发现宫内卵黄囊征象则确定临床妊娠。(6)分别于治疗前和治疗6个月后采集患者晨起空腹外周静脉血3 mL,3 000 r/min离心20 min后取血清，采用ELISA检测CTRP9水平，人CTRP9试剂盒购自江苏晶美生物技术有限公司(20201015)。
1.6 统计学分析 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验；
计量资料以(x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2.1 治疗前后两组体质指数的比较 治疗前，两组的体质指数差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组的体质指数均低于治疗前，且中药组的体质指数低于对照组(均P<0.05)。见表1。
表1 治疗前后两组体质指数的比较(x±s，kg/m2)
2.2 治疗前后两组糖代谢指标的比较 治疗前，两组的FBG水平、Fins水平、HOMA-IR指数差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组的FBG水平、Fins水平、HOMA-IR指数均低于治疗前，且中药组上述指标低于对照组(均P<0.05)。见表2。
表2 治疗前后两组糖代谢指标的比较(x±s)
2.3 治疗前后两组脂代谢指标的比较 治疗前，两组的总胆固醇、三酰甘油、HDL、LDL水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后,两组的总胆固醇、三酰甘油、LDL水平均低于治疗前，两组的HDL水平均高于治疗前(均P<0.05)；
中药组的三酰甘油、LDL水平均低于对照组，HDL水平高于对照组(均P<0.05)，但两组的总胆固醇水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。
表3 治疗前后两组脂代谢指标的比较(x±s，mmol/L)
组别nHDL治疗前治疗后t值P值LDL治疗前治疗后t值P值对照组471.45±0.351.75±0.493.2820.0012.85±0.482.27±0.605.098<0.001中药组471.43±0.412.11±0.487.367<0.0012.84±0.571.96±0.478.214<0.001 t值0.2343.5670.0232.839P值0.815<0.0010.9810.006
2.4 治疗前后两组生殖内分泌指标的比较 治疗前，中药组和对照组的FSH、雌二醇、LH水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后,中药组和对照组的FSH和雌二醇水平均高于治疗前，LH水平均低于治疗前(均P<0.05)；
中药组的FSH水平高于对照组，LH水平低于对照组(均P<0.05),两组的雌二醇水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。
表4 治疗前后两组生殖内分泌指标的比较(x±s)
2.5 两组妊娠率和排卵率的比较 中药组的总妊娠率为83.0%(39/47),高于对照组的63.8%(30/47)(χ2=4.423，P=0.036)；
中药组的总排卵率为91.5%(44/47)，高于对照组的76.6%(36/47)(χ2=3.912，P=0.049)。
2.6 治疗前后两组血清CTRP9水平的比较 治疗前，中药组和对照组的血清CTRP9水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组的血清CTRP9水平高于治疗前，且中药组高于对照组(均P<0.05)。见表5。
表5 治疗前后两组患者血清CTRP9水平的比较(x±s，ng/mL)
PCOS是不孕症的重要病因之一，PCOS患者常合并糖代谢、脂代谢及内分泌功能的紊乱。目前PCOS的治疗仍以调整月经周期、改善胰岛素抵抗、控制高雄激素水平及对有生育要求的患者行促排卵等对症治疗为主，此外还可进行手术治疗，但应用较少。西医药物治疗时间长，副作用较为明显。而有临床研究表明，经中医治疗后，月经失调者可恢复正常月经周期，且不孕者也可正常妊娠及分娩[11]。近年来，有关中医治疗PCOS的临床研究日益增多。张媛等[12]发现应用五积散联合克罗米芬治疗痰湿型PCOS所致不孕症，能有效提高患者的排卵率和妊娠率,降低流产率,改善患者的临床症状，并提出其作用机制可能与调控炎症因子水平有关。丁玲玲[13]以疏肝解郁逐瘀汤加减治疗肝郁气滞型PCOS所致不孕症，获得明显疗效，并指出其作用机制之一可能是调节患者体内游离脂肪酸、C反应蛋白和β-内啡肽水平。
痰瘀互结型PCOS的主要病因为痰瘀，痰瘀可致气血运行不畅，从而导致经血不下，胎孕难成。本研究采用益肾逐瘀自拟方治疗PCOS所致不孕症，所用中药具有健脾益肾的功效，兼有活血化瘀、化湿祛痰、清热等疗效。本研究结果显示，在西医治疗的基础上加用益肾逐瘀自拟方进行干预，能明显提高患者的妊娠率和排卵率，这对解决PCOS患者的不孕问题意义重大。本研究还显示，中药组在降低血糖、血脂、改善胰岛素抵抗状态方面的效果优于对照组，彰显了中医优势。此外，PCOS患者的卵巢增大、包膜增厚，中晚期则出现卵巢变硬、间质纤维化等，这些表现与中医的瘀血等表现有相似之处，故本研究采用的益肾逐瘀法，或许对促进卵巢包膜变软和变薄有一定功效，但具体作用效果仍需深入研究以验证。
CTRP是近年来发现的一种与脂联素高度同源的蛋白家族,CTRP9可作为反映机体胰岛素敏感性的指标[14]。CTRP9也被认为在多种糖脂代谢异常、内分泌紊乱疾病中发挥重要作用[15]。王玉红等[16]发现PCOS患者的血清CTRP9水平明显低于健康女性，提示CTRP9水平降低可能与PCOS的发病有关。因而测定CTRP9水平或有助于PCOS的早期诊断及预后评估[17]。本研究结果提示，西药联合益肾逐瘀自拟方进行治疗能更好地提高患者血清CTRP9水平，且效果优于单纯西药。这可能是因为益肾逐瘀自拟方有活血化瘀、化湿祛痰等功效，能够纠正PCOS患者的内分泌紊乱，调节机体糖代谢、脂代谢，进而改善胰岛素的分泌，使得CTRP9水平上升。
综上所述，益肾逐瘀自拟方在补肾健脾的同时，又可化痰散结、活血祛瘀，与西药联合用于治疗PCOS致不孕症患者疗效显著，可改善患者的血糖、血脂水平，并可提高患者的妊娠率和排卵率，提高血清CTRP9水平，且效果优于单纯西医治疗。该方丰富和拓宽了中医药在PCOS不孕症方面的应用，具有一定的临床价值。
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