徐兴鹏，赵才兵，杜路路，陈森，刘正光，梁景乐
（1.山东胜利生物工程有限公司 山东济宁 272000；
2.中牧实业股份有限公司 北京 100095）
阿苯达唑作为苯并咪唑类药物中驱虫谱较广，杀虫作用最强的一种驱虫药，适用于驱除蛔虫、蛲虫、钩虫、鞭虫。阿苯达唑于1975 年由杰瑞克（Gyurik）和泰奥多里德（Theodorides）合成，在美国史克（smithkline）公司开发。开始作为家畜用驱虫药使用，1982年作为驱虫新药首次用于临床，治疗人类的蠕虫病[1,2]。阿苯达唑不溶于水、乙醇，微溶于丙酮、氯仿[3]。在Drug Delivery Foundatiopn（DDF）上的BCS 分类为Ⅱ类[4]，具有低溶解度、高渗透性的性质。常规阿苯达唑片不含矫味剂，在喂药过程中，犬常常表现抗拒，强行喂药，可能有被犬咬伤的风险。本研究将鸡肝粉加入到阿苯达唑中制备阿苯达唑风味片，阿苯达唑风味片经嚼碎后表面积增大，可促进药物在体内的溶解和吸收，对于难溶解药物，提高药效，并且显著提高片剂的适口性和使用方便性[5,6]。尽管阿苯达唑风味片可以“咀嚼后吞下”，但可能存在未咀嚼直接吞服的风险，为了保证这种情况下药物能够快速崩解、溶出，从而发挥药效，需要使用体外溶出度试验来检查和控制风味片的质量[7]。本研究将常规湿法制粒压片工艺改为干法制粒压片工艺，以单因素试验筛选处方，正交试验优化处方。通过片剂外观、片重差异、硬度、脆碎度、溶出度、溶出曲线相似性进行质量评价，成功研制阿苯达唑风味片。
1.1 材料
阿苯达唑对照品（批号：1000373-201103，纯度：99.90%）购买于中国食品药品检定研究院；
阿苯达唑原料药（批号：202002001，含量98%）购买于贵州利兴药业有限公司；
微晶纤维素（批号：190402）、乳糖（批号：200102）、预胶化淀粉（批号：190602）、蔗糖粉（批号：190803）、硬脂酸镁（批号：180501）购买于安徽山河药用辅料有限公司；
滑石粉（20191203）购买于西安天正药用辅料有限公司；
鸡肝粉（批号：20201003）购买于江苏益宠生物科技有限公司；
甲醇、乙腈为色谱纯，水为哇哈哈纯净水，其余试剂均为分析纯。
1.2 仪器
高效液相色谱仪（waters 2695-2489），美国Waters 公司；
旋转式压片机（YY0221-1995），上海天和制药机械厂；
智能溶出仪（ZRS-8GD），天津市天大天发科技有限公司；
激光粒度测定仪（Mastersizer 2000），英国马尔文仪器有限公司；
气流粉碎机（YQ 50），上海赛山粉体机械制造有限公司；
电子分析天平（XS-205 du），梅特勒-托利多国际有限公司；
脆碎度测定仪（CS-2），天津市国铭医药设备有限公司；
片剂硬度测定仪（YD-1），天津市光学仪器厂；
干法制粒机（GZL100-25L），石家庄科源机械设备有限公司。
2.1 主要质量指标
1）外观。按《中国兽药典》[3]片剂项下，片剂外观应完整光洁，色泽均匀。
2）脆碎度。按《中国兽药典》[3]片剂脆碎度检查法，取片剂若干片，使其总重约为6.5g，用吹风机吹去片剂脱落粉末，精密称重，于CS-2 型脆碎度测试仪中转动100 次。取出，同法除去粉末，精密称重，计算减失重量，减失重量不得过1%，并观察是否存在断裂、龟裂或粉碎的片。
3）片重差异。按《中国兽药典》[3]片剂重量差异检查法，取片剂20 片，精密称定总重量，求得平均片重，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，重量差异限度为± 5%。
4）含量。色谱条件及系统适用性方面，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢铵溶液（取磷酸二氢铵1.25g，加水1,000mL 溶解）-甲醇（30:70）为流动相，检测波长为293nm，理论塔板数按阿苯达唑峰计算不低于3,000[8]。
取本品20 片，精密称量，研细，精密称取适量（约相当于阿苯达唑10mg），置100mL 容量瓶中，加2%盐酸甲醇溶液5mL，振摇使阿苯达唑溶解，用流动相稀释、定容、摇匀，过0.45μ m 滤膜，作为供试品溶液。另精密称取阿苯达唑对照品约10mg，置100mL 容量瓶中，加2%盐酸甲醇溶液5mL，振摇使阿苯达唑溶解，用流动相稀释、定容、摇匀，过0.45μ m 滤膜，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各10μ L，注入液相色谱仪，记录色谱图；
按外标法以峰面积计算每片的含量，应为标示量的90%～110%。
5）溶出度与溶出曲线。取本品，按《中国兽药典》[3]溶出度与释放度测定法第二法以pH 1.2 盐酸溶液900mL 为溶出介质，转速为50rpm/min，依法操作，经5、10、15、20、30、45、60、90、120min 时，取溶出液5mL，0.45μ m 微孔滤膜滤过作为供试品溶液。精密称取阿苯达唑对照品约10mg，置100mL 容量瓶中，加2%盐酸甲醇溶液5mL，振摇使溶解，相应介质定容，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各10μ L，注入液相色谱仪，记录色谱图；
按外标法以峰面积计算每片的溶出量，30min 溶出度不低于标示量的85%，以时间（min）为横坐标，溶出度（%）为纵坐标，绘制溶出曲线，批间溶出曲线相似因子f2[9]大于50。
2.2 处方工艺的筛选
1）片剂风味剂的选择。试验药品：①自研样品素片（纽甜）；
②自研样品素片（牛肉粉）；
③自研样品素片（鸡肝粉）。
试验步骤：选取10 只成年健康贵宾犬，公母各半，体重在5～10kg 之间，试验中不限饮水，并在喂食前进行适口性试验，每只狗前面放30 片片剂，每种片剂10 片。试验结果如表1：
表1 阿苯达唑风味片适口性试验结果
由适口性试验结果可知，鸡肝粉优于牛肉粉优于纽甜，所以风味剂选鸡肝粉。
2）填充剂种类筛选。片剂的填充剂常选用性质稳定的微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉等，本试验以5%蔗糖粉为黏合剂，0.5%硬脂酸镁为润滑剂，阿苯达唑33.4%，其余量为填充剂作为基础，考察不同填充剂种类对产品质量的影响。由于本试验采用干法制粒，干法制粒过程涉及通过滚轴泄露物料以及过筛筛分物料的回收利用等问题，可能会导致颗粒流动性的改变，因此，干法制粒工艺的批间重复性要比湿法制粒差，本试验采用溶出曲线相似性法来评价工艺的可重复性，相似因子f2＞50 重复良好，f2＞70 重复性较好，f2＞90 重复性非常好，并综合颗粒休止角、片剂外观、片重差异、脆碎度、溶出度进行质量评价（表2）。
表2 黏合剂种类筛选结果
由试验结果可知，使用乳糖、乳糖：微晶纤维素=1:1 作为填充剂时，颗粒流动性、片剂片重差异、脆碎度较好，乳糖作填充剂时，片剂溶出度、批间重复性较好。因此选用乳糖作为填充剂。后续考察填充剂乳糖与诱食剂鸡肝粉的比例。
3）正交试验。根据单因素试验的结果设计正交试验，考察A：填充剂乳糖与诱食剂鸡肝粉的比例（4:1、3:1、2:1）、B：原料药粒径（水平1：原料药粉碎处理，得到D90 为10μ m；
水平2：原料药粉碎处理，得到D90 为50μ m；
水平3：原料药过80 目筛）、C：黏合剂蔗糖粉的用量（9%、7%、5%）和D：润滑剂硬脂酸镁的用量（0.5%、1%、1.5%）四个因素对产品质量的影响。采用正交试验法对A、B、C、D四个因素取3 个不同水平，进行正交试验，水平因素见表3。
表3 因素与水平
不考察相互作用的正交试验结果分析，确定试验的最优水平组合。由表4 可知，填充剂乳糖与诱食剂鸡肝粉的比例（A）、原料药粒径（B）、黏合剂蔗糖粉的用量（C）和润滑剂硬脂酸镁的用量（D）的极差R 值大小次序为：填充剂乳糖与诱食剂鸡肝粉的比例（A）＞黏合剂蔗糖粉的用量（C）＞润滑剂硬脂酸镁的用量（D）＞原料药粒径（B），其中A 因素K1＞K2＞K3，B 因素K3＞K2＝K1，C因素K1＞K2＞K3，D因素K1＞K2＞K3，故最佳提取工艺为：A1B3C1D1。
表4 L9（34）正交试验结果
根据正交试验结果表明，原料药粒径影响最小，将原料药粒径做误差项进行方差分析，各因素对阿苯达唑风味片的质量影响的主次关系是A＞C＞D。方差分析结果（表5）表明填充剂比例、黏合剂用量、润滑剂的用量对试验结果无统计学意义。对单因素和正交试验进行直观分析，得出最佳处方为A1B3C1D1，即填充剂乳糖与鸡肝粉的比例4:1、蔗糖粉9%、硬脂酸镁0.5%、原料药粒径优选过80 目筛。3）最优处方见表6。
表5 方差分析
表6 处方信息
4）工艺过程。工序1：备料，原辅料过筛，按处方量称量阿苯达唑、一水乳糖、鸡肝粉、蔗糖粉，置于三维混合机混匀15min。工序2：干法制粒，混匀物料置于干法制粒机中制粒；
工艺参数，工作压力5.4MPa、垂直送 料转速12.0rpm/min、水平送料转速40.0rpm/min、压轮运转速度10.0rpm/min、整粒运转速度60.0rpm/min、20 目筛网整粒。工序3：总混，上述颗粒称重，按处方比例加入硬脂酸镁，置于三维混合机混匀15min。工序4：压片，压片机压片，调整片重0.3g，片剂硬度控制在60～70N。
5）溶出曲线测定。取本品小试三批（2106001、2106002、2106003），照2.1 节第5 项下试验，取样时间点增加5、10、15、20、45、120min。以溶出时间（min）为横坐标，溶出度（%）为纵坐标绘制溶出曲线，见图1。
图1 三批阿苯达唑风味片溶出曲线
由图1 可知三批样品溶出曲线基本一致，批间稳定性良好，且30min 溶出量均在85%以上，具有良好的溶出度。
本试验选用干法制粒压片法，原料药中加入填充剂、诱食剂、黏合剂进行干法制粒，制得颗粒具有良好的流动性和可压性，与硬脂酸镁总混后进行压片，最佳处方为：阿苯达唑33.4%、乳糖45.7%、鸡肝粉11.4%、蔗糖粉9%、硬脂酸镁0.5%。生产工艺简单、避免了溶剂的使用、工艺重复性好、工业化需要的设备少。片剂的硬度是影响片剂适口性和溶出度的重要因素，故阿苯达唑风味片需控制一定的硬度范围。本试验使用YD-1 型片剂硬度测定仪，片剂硬度控制在60～70N。综上，本研究制备出了一种具有良好适口性、溶出度的阿苯达唑风味片，在临床应用中具有广阔前景。
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