杨碧晖 许国荣 王志强 林坤新
脑膜癌病（meningeal carcinomatosis，MC），又名软脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）、癌性脑膜炎（neoplastic meningitis，NM），是指恶性肿瘤细胞播散到软脑膜、蛛网膜下腔的一种严重并发症。发病后姑息治疗生存期极短，早期诊断采取有效的治疗措施有利于延长患者的生存期。本文报告2例福建医科大学附属第一医院收治的颅脑磁共振罕见地表现为脑干腹侧条带状异常信号病变的脑膜癌病，诊断均符合中华医学会神经病学分会感染性疾病与脑脊液细胞学组提出的脑膜癌病的诊断标准[1]，以期提高临床医生对该病的认识。
病例1，女，49岁，于2020年7月因“头痛、呕吐2个月，癫痫发作1 d”就诊。家属代诉2个月前无明显原因出现头晕，呈阵发性昏沉感，伴有头部闷痛，严重时有呕吐、视力及听力下降，呕吐非喷射性，外院治疗后症状无改善。1 d前头晕、头痛加重，并出现发作性人事不省、四肢抽搐数次，伴有双眼上翻、牙关紧闭、口吐白沫、肢体强直及小便失禁，呼之不应，每次持续数分钟后自行缓解，反复发作，发作间期意识未恢复，伴有血氧饱和度下降，我院急诊予以抗癫痫、气管插管后收住神经内科ICU。既往甲亢病史。个人史、婚育史、家族史无特殊。查体：体温36.5℃，脉搏133次/分，呼吸21次/分，血压110 mmHg/78 mmHg。双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音，心腹未见明显异常，四肢无浮肿。神经系统检查：镇静状态，RASS镇静程度评分-4分，右侧瞳孔直径2.5 mm，对光反应灵敏，左侧瞳孔直径1.5 mm，对光反应迟钝，双眼向右上方凝视，余脑神经检查无法配合，四肢疼痛刺激有逃避反应，四肢肌张力正常，四肢腱反射对称活跃，双侧病理征阴性。颈部稍抵抗，颏胸距约2横指。入院后行腰椎穿刺术，测颅压＞330 mmH20，脑脊液外观无色透明无凝块，总粒子数27×106/L，白细胞数25×106/L（正常值：0～8×106/L），单个核细胞比例100%，高荧光细胞数0，细胞学检查提示：单核样细胞学反应（单核细胞与淋巴细胞比例倒置，激活型单核细胞比例明显增高），细胞分类发现可疑病理性细胞（细胞核胞体明显增大，核浆比例明显增大，胞浆嗜碱，并呈火焰状突起，核仁明显可见）（图1）。脑脊液生化示氯120 mmol/L（正常值：120～132 mmol/L），糖1.78 mmol/L（正常值：2.2～3.9 mmol/L），蛋白0.58 g/L（正常值：0.12～0.60 g/L），乳酸5.2 mmol/L（正常值：0.7～2.1 mmol/L）；
脑脊液涂片革兰染色、墨汁染色、抗酸染色、病原体二代测序（NGS）阴性。脑脊液IgG指数2.21（正常值：＜0.70），血清及脑脊液寡克隆电泳阴性。脑脊液CEA阴性。血清多肿瘤标志物检测示鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）升高。血清副肿瘤综合征抗体检测：抗-Amphiphysin、抗-CV2、抗-PNMA2（Ma2/Ta）、抗-Ri（ANNA2）、抗-Yo、抗-Hu抗体均阴性。血清谷氨酸受体（NMDA型）抗体阴性。颅脑MRI平扫+增强示颅脑及脑膜多发病变，部分病灶合并出血，考虑转移癌；
脑肿胀，脑积水伴间质性脑水肿；
脑桥腹侧表面异常信号（图2）。胸部CT平扫见左肺上叶占位，考虑恶性肿瘤。住院期间未行肺穿刺活检。住院诊断“癫痫持续状态、脑膜癌病、肺癌可能性大”，予以抗癫痫、脱水降颅压、抗感染、营养支持等治疗。3周后（距首发症状头痛3个月），因颅高压危象、神经功能恶化，家属办理自动出院，后电话随访，患者出院当日死亡。
图1 脑脊液细胞学及液基薄层病理检查 A、B，病例1脑脊液细胞学发现异性细胞，细胞核胞体明显增大，核浆比例明显增大，胞浆嗜碱，并呈火焰状突起，核仁明显可见；
C，病例2 脑脊液细胞学发现异性细胞，细胞胞核胞体明显增大，核浆比例明显增大，胞浆强嗜碱，胞核奇形多样，核仁明显可见；
D，病例2脑脊液液基薄层病理镜下见少量异型细胞，倾向肿瘤细胞。
图2 病例1颅脑磁共振成像示双侧脑桥腹侧对称性病变 A，T1加权成像示病变为长T1信号；
B，T2加权成像病变为长T2信号；
C，T2 FLAIR示病变为高信号；
D，弥散加权成像（DWI）示病变为稍高信号；
E，表观弥散序数（ADC）示病变信号改变不明显；
F，T1增强病变部位未见强化。
病例2，男，38岁，于2021年6月因“发作性人事不省、四肢抽搐6月余，再发2 d”就诊。家属代诉6月余前无明显诱因出现发作性四肢抽搐，表现为双眼上翻、牙关紧闭，呼之不应，持续时间约10 s，伴头晕，就诊外院，诊断“癫痫样发作、肺癌脑转移”，后反复癫痫发作，就诊我院，诊断“症状性癫痫”，予口服药物抗癫痫治疗。2 d前再发3次发作性人事不省，四肢抽搐，性质同前，发作期间仍意识不清，就诊我院急诊，考虑“癫痫持续状态”收住我院神经内科ICU。既往史：入院前1年发现EGFR 19位点突变的右下肺腺癌并双肺、骨转移，先后予“埃克替尼、培美曲塞、奥希替尼”治疗，半年前发现“肺癌脑转移”。个人史：机会性吸烟、机会性饮酒。婚育史、家族史无特殊。入院心肺腹查体未见明显异常。神经系统查体：镇静状态，RASS镇静程度评分-2分，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，鼻唇沟对称，伸舌居中，余脑神经检查、四肢肌力、肌张力检查欠合作，腱反射对称活跃，深浅感觉欠合作，双侧病理征阴性。颈抵抗3横指，Kernig征阴性。入院后完善腰椎穿刺，测得颅内压300 mmH20，脑脊液外观无色透明无凝块，总粒子数2×106/L，白细胞数2×106/L（正常值：0～8×106/L），单个核细胞比例100%，高荧光细胞数2×106/L，细胞学检查手工分类见其他细胞占比4%，细胞胞核胞体明显增大，核浆比例明显增大，胞浆强嗜碱，胞核奇形多样，核仁明显可见（图1）。脑脊液氯124 mmol/L（正常值：120～132 mmol/L），糖3.3 mmol/L（正常值：2.2～3.9 mmol/L），蛋白0.4 g/L（正常值：0.12～0.60 g/L），乳酸5.1 mmol/L（正常值：0.7～2.1 mmol/L）。脑脊液涂片革兰染色、墨汁染色、抗酸染色均阴性。脑脊液IgG指数0.62（正常值：＜0.70），血清及脑脊液寡克隆电泳阴性。脑脊液液基薄层病理检查镜下见少量异型细胞，倾向肿瘤细胞（图1）。血清多肿瘤标志物检测示癌胚抗原（CEA）升高达469.78 ng/mL（正常值：0～5 ng/mL）。血清副肿瘤综合征抗体检测：抗-Amphiphysin、抗-CV2、抗-PNMA2（Ma2/Ta）、抗-Ri（ANNA2）、抗-Yo、抗-Hu抗体均阴性。血清谷氨酸受体（NMDA型）抗体阴性。血免疫蛋白电泳：IgG、IgA、IgM、κ、λ未见异常浓集区带。颅脑MRI平扫+增强见脑干（脑桥-延髓）腹侧表面异常信号影，T2FLAIR见左侧顶枕叶部分脑沟高信号影，转移待除（图3）。住院诊断“癫痫持续状态、脑膜癌病、肺癌”，期间予以抗癫痫、脱水降颅压等治疗，住院20 d后癫痫发作控制出院，后转肿瘤专科治疗，予信迪利单抗免疫治疗、多西他赛单药化疗，后行鞘内注射培美曲塞，于出院后2个月（距首发癫痫9个月）因肿瘤高负荷、神经系统功能恶化死亡。
图3 病例2颅脑磁共振成像示双侧脑桥-延髓腹侧表面对称性病变 A、B，T1加权成像示病变为长T1信号；
C、D，T2加权成像病变为长T2信号；
E、F:T2 FLAIR示病变为高信号；
G、H，弥散加权成像（DWI）示病变为高信号；
I、J，表观弥散序数（ADC）示病变为稍低信号；
K、L，T1增强示病变部位未见强化。
脑膜癌病是恶性肿瘤晚期转移到软脑膜、蛛网膜下腔引起颅高压、神经功能恶化的一种严重并发症，尤其常见于乳腺癌、非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤[2]。如果没有针对肿瘤特异性的治疗，从出现脑膜癌病症状开始中位生存期仅4～6周，而如果通过脑膜癌病定向治疗，包括靶向治疗和免疫治疗等，生存期可延长至几个月，如在非小细胞肺癌合并软脑膜转移的患者生存期可延长至3.6～12个月[3]。脑脊液中发现肿瘤细胞是MC诊断的金标准[4]，而神经影像检查是作出早期诊断的重要且可靠的辅助检查。
本文报告不同于既往已知的脑膜癌病典型磁共振改变（脑沟强化或消失、室管膜线性强化、颅神经根强化和软脑膜结节样强化）[5]。回顾文献[6-12]，12例类似影像表现的脑膜癌病（表1），结合本研究2例，14例原发肿瘤为肺癌，除我院例1由于病情危重，未行肺穿刺活检明确病理类型外，余13例均为肺腺癌。MITSUYA等[13]回顾了142例最终诊断为脑膜癌病原发实体肿瘤患者的颅脑MR成像，发现11例（7.7%）在FLAIR非增强图像上脑干表面呈带状高信号，类似于奶酪上的花状果皮，并将这种影像学改变命名为“花苞果皮征”（bloomy rind sign）。这11例也都是肺腺癌患者，并且其中10例存在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor , EGFR）突变。病例2也存在EGFR突变。有研究表明，引起脑膜癌病的肺癌中有84%～96%为肺腺癌，并且EGFR突变型肺癌可能具有中枢神经系统趋向性[5]。恶性肿瘤细胞一旦在脑膜中播散，除了可沿脑膜和室管膜表面播散外，也可以随脑脊液流动，并倾向于在重力依赖位置定植，如后颅窝、基底池和腰池[14]。因此，我们推测磁共振DWI、FLAIR序列上表现为脑干腹侧表面带状高信号的病变的病理生理机制可能是恶性细胞在桥脑延髓池重力相关性高负荷沉积，浸润至毛细血管或穿通动脉引起的脑梗死，但这一推测尚未经病理证实。
表1 文献及本研究来源的影像表现为对称性脑干腹侧病变的脑膜癌病病例的临床资料总结
综上，我们认为这种磁共振成像上的对称性脑干腹侧表面异常信号改变是一种罕见的脑膜癌病特征性影像学改变，如果临床上疑似病例出现这种影像改变，应该高度怀疑为脑膜癌病患者，并且这种改变与肺腺癌高度相关，应该注意排查肺部肿瘤。
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