常微微，常婉玉，温丽影，王安世，金岳龙
(1. 皖南医学院公共卫生学院，安徽 芜湖 241002；
2. 皖南医学院医学信息学院，安徽 芜湖 241002)
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由外部环境因素和人体内部遗传因素长期相互作用引起的一组代谢异常综合征，在临床主要表现为长期高血糖，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)最多，占约 90%～95%，截至2021年12月，全球有5.37亿20～79岁的成年人患有DM(中国DM患者约1.4亿)，预计到2030年，总人数将上升至6.43亿(11.30%)，到2045年将上升至7.83亿(12.20%)[1]。DM已上升为全球第三大非传染性疾病，并演变为严重威胁人类健康的重大公共卫生问题[2]。高血压是T2DM常见的慢性血管并发症之一，是DM患者死亡的主要原因[3]。《健康中国行动(2019—2030年)》显示，我国现有高血压患者2.7亿人，18岁及以上居民高血压患病率为25.20%，并呈现上升趋势[4]。T2DM合并高血压患者发生心血管疾病风险高于单纯T2DM患者和单纯高血压患者[3，5]。成年人的正常血压(收缩压<15.96 kPa，舒张压<10.64 kPa)呈24 h昼夜节律变化。昼夜血压表现为“两峰一谷”、日高夜低的特点：上午6～8点和下午16～18点为血压的两个高峰，而凌晨2～3点为血压的低峰[6]。人类身体的血压具有一定的波动性，且与昼夜节律相关性较大，随着身体不同活动度的需要，夜间血压会出现一定生理性下降，下降幅度处于10%～20%，临床称杓型血压；
如果下降幅度<10%或者≥20%，则为血压昼夜节律紊乱[7]。有研究认为[8]，T2DM合并高血压患者的血压易出现昼夜节律紊乱，此类患者容易引起心、肾、脑及血管并发症的发生。本文就近年来研究T2DM合并高血压昼夜节律的影响因素进行综述，为控制T2DM 合并原发性高血压患者疾病的进展提供理论参考。
白昼由于人的工作强度大，思想和身体处于活跃状态，引起交感神经兴奋；
而夜间大脑和身体活跃度降低，交感神经的兴奋度减少，此时副交感神经活性增加，血压也会随之降低。虽然交感神经和副交感神经的平衡调节均属于自主神经变化，但是血压昼夜节律变化主要受自主神经在夜间的平衡调节[9]。自主神经功能损害及异常的副交感神经和交感神经活性受损与血压昼夜节律的改变息息相关。叶健华[10]对入组的T2DM患者血压昼夜节律研究发现，血压昼夜节律正常的患者自主神经功能优于昼夜节律消失患者。与单纯高血压组相比，高血压合并DM患者心脏自主神经调节功能失调，交感神经活动占优势[11]。一项回顾性队列研究[12]显示，T2DM合并高血压病患者相比单纯DM患者更易出现高外周血管阻力和动脉粥样硬化，以致于其心血管疾病的发生概率也增加。以上研究提示，临床治疗上也应高度注意T2DM合并高血压患者血压昼夜节律的变化，并持续开展动态监测，进一步预防、减少因昼夜节律消失引发的相关机制变化对靶器官的损害，降低心血管意外的发生。
RAAS是由肾脏和肝脏分泌的一组激素与受体系统，具有典型的昼夜节律特点，在血压的昼夜节律调节机制中具有重要的意义[13]。RAAS系统主要通过血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)以及肾素、血管紧张素转换酶等对血管张力、血压等产生作用[14]。王希等[15]对40例正常血压和132例高血压患者分析发现，非杓型高血压患者的肾素和醛固酮水平明显高于正常血压和杓型高血压患者，提示非杓型血压节律的形成与RAAS系统的激活存在一定的关联性。同时临床药物试验发现，睡前服用RAAS抑制剂比清晨服用更有效，其可降低夜间和早晨的血压水平，还可将血压曲线转化为杓型[16]。胰岛素抵抗可激活肾素血管紧张素醛固酮系统，增大交感神经系统兴奋性，加大外周血管力及水钠重吸收，进而引起血压增高[17]。T2DM合并高血压患者更易发生肾脏损害，肾功能下降，会进一步激活肾素血管紧张素醛固酮系统，使得其全天血压持续升高，从而加重血压昼夜节律的异常变化。早期CZUPRYNIAK L等[18]通过病例对照研究发现，血压正常的T2DM患者血压昼夜节律变化受损与血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)的DD基因型有关，与血压正常的DM患者相比，血压昼夜节律变化明显受损。以上研究提示，RAAS系统相关机制作用范围较为广泛，尤其对心血管循环系统的某些功能、指标的表达水平具有重要的调节意义，其双向作用的机制既参与了心血管类某些疾病的致病机制，同时也参与逆转血压的昼夜节律。多种机制的综合作用最终使其与靶器官某些功能改变密切相关。
儿茶酚胺作为维持血管张力的重要物质，其在生理状态下呈现昼夜节律的变化，其可能参与血压波动变化[19]。另外儿茶酚胺可从中枢水平调整血压的生物节律。COULSON J M[20]在其预实验研究中采用反相色谱法和电化学检测法分析发现，儿茶酚胺代谢产物(肾上腺素和去甲变肾上腺素)的含量与收缩压变异性相关。KHAN A等[21]在其最新研究发现，T2DM合并高血压男性人群的血糖异常与茶酚胺升高相关。褪黑素是一种主要在夜间由松果体分泌的激素，其分泌呈昼夜节律性变化[22]。早期ZEMAN M等[23]采用ELISA法检测高血压患者血浆中褪黑素的水平发现，与杓型高血压患者相比，非杓型高血压患者夜间褪黑素分泌量明显减少，但两者日间的分泌量差异无统计学意义(均低于夜间的分泌量)。褪黑素同时也参与调节葡萄糖水平，主要机制为褪黑素阻断胰岛素分泌，使人体空腹血糖升高，从而增加患DM风险[24]。万伟伟等[25]在其病例对照研究发现，糖尿病视网膜病变患者血浆褪黑素浓度降低。RAHMAN M M等[26]在其动物模型研究中发现，运动与褪黑素联合作用可显著改善DM引起的高血压、胰岛素抵抗等。以上研究提示，儿茶酚胺、褪黑素等激素类参与高血压和/或DM患者血压昼夜节律的调节，而且对于节律的维持起着非常重要的作用。
血管活性物质由血管内皮细胞分泌，主要包括一氧化氮(NO)与内皮素(ET)。ET 能够促进血栓形成及血管收缩，邓晓君[27]研究发现，高表达的ET会增加心脑血管疾病的风险。NO与ET具有特异性的拮抗效应，其不仅可以促使血管舒张，同时还能防止血栓的形成[28]。相关研究[29]发现，非杓型高血压患者血浆ET明显升高，且ET水平与各时间段舒张压呈显著正相关，与夜间舒张压的相关性最为显著；
而血压昼夜节律消失可能会导致NO合成释放处于失衡状态[30]。临床研究中[27]，糖尿病患者应用SGLT-2受体抑制剂积极干预，利于稳定血管内皮功能，还能改善患者 ET、NO 等水平，可有效调节血糖水平。同时动物实验[31]表明，通过给予糖尿病肾病大鼠模型灌胃丹参，增加其NO合成，减少ET分泌，使机体内NO/ET的动态趋于平衡状态，可达到调控血管内环境的作用，从而稳定血管内环境，防止DM引起血管病变。以上研究提示，NO和ET等血管活性物质参与调节高血压和/或DM患者血压昼夜节律。
人类的睡眠觉醒周期约为24 h，这个周期被称之为睡眠昼夜节律。睡眠正常节律对血压正常节律机制的维持具有重要意义，睡眠节律的紊乱可能会通过激素的失衡、交感和副交感功能的失衡引起血压节律的紊乱[32]。同时睡眠障碍会影响血糖和血压代谢平衡，也会调节能量代谢的下丘脑调节机制，从而导致DM、高血压的发生[33]。赵韶盼等[34]研究发现，睡眠状况良好的老年高血压患者，其夜间收缩压下降率更高，血压节律及血压整体水平控制更佳。任惠珠等[35]研究发现，入组的T2DM患者中，有睡眠障碍组夜间收缩压和舒张压下降程度明显高于无睡眠障碍组，且24 h收缩压和舒张压差异增加。抑郁程度的高低与老年高血压患者的睡眠质量优差有一定关联，而抑郁会增加老年高血压患者非杓型血压昼夜节律[36]。以上研究提示，睡眠节律(睡眠障碍、睡眠质量等)会影响DM和或高血压患者血压昼夜节律，临床上可将改善老年人睡眠状况作为干预治疗的靶点。
高血压疾病本身有遗传倾向，血压昼夜节律与遗传也有关。WANG X L等[37]对240对欧美双胞胎和190对非欧美双胞胎的血压进行动态监测，收缩压和舒张压下降的遗传率分别为59.00%和81.00%。早期的一项基因关联研究[38]提示，脑和肌肉Arnt样蛋白-1(BMAL1)单倍型与T2DM和高血压相关。DE LUIS D A等[39]选择38例血压正常的T2DM患者(病例组)和51例24 h血压节律正常的T2DM患者(对照组)进行病例对照研究发现，与血压节律正常的T2DM患者相比，血压正常的T2DM患者血压昼夜节律异常与ACE-DD基因型和显著的内皮功能障碍有关。来自中国人群的一项最新研究[40]发现，肾上腺素能受体β2(ADRβ2)和钠调节相关基因(NEDD4L)多态性与高血压患者异常血压昼夜节律密切相关。
综上所述，自主神经功能的紊乱，RAAS、激素类(儿茶酚胺、褪黑素等)、血管活性物质(NO和ET等)等异常表达，睡眠节律的紊乱及遗传基因多态性等均为影响T2DM合并高血压昼夜节律变化的重要因素。临床医护人员给T2DM合并高血压患者进行治疗护理的同时，还应关注患者血压昼夜节律情况并根据主要影响因素进行针对性的干预，以减少心脑血管不良结局的发生。
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