张珞妃，杨莉，霍记平，赵志刚
(1.首都医科大学药学院临床药学系，北京 100069；
2.首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100070)
抑郁症是最常见的精神障碍之一，不仅严重影响患者健康，还会导致巨大的社会经济负担[1]。据统计，多达1/5的孕妇在怀孕期间伴发不同程度抑郁症，只有1/3的孕妇考虑服用抗抑郁药，其中约2/3达到缓解[2-3]。中断药物治疗会使抑郁症复发风险明显增高。妊娠期抑郁给孕妇自身带来危害的同时，还会增加胎儿中枢神经系统发育不良等风险。许多妊娠不良后果起因于抑郁本身或抗抑郁药物的使用，包括早产、流产、妊娠高血压、先兆子痫、低出生体质量、儿童运动和认知缺陷，以及各种后代行为异常和情绪困扰[2，4-5]，因此科学合理选用抗抑郁药物对孕妇和胎儿健康至关重要。本文将基于循证证据对妊娠期常用抗抑郁药物进行用药安全风险评价，以期指导临床抗抑郁药物的合理选用。
据美国疾病预防与控制中心统计[6]，抗抑郁药物可分为5-羟色胺再摄取抑制药(serotonin reuptake inhibitors，SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制药(serotonin norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)、三环类抗抑郁药物(tricyclic antidepressants，TCA)、单胺氧化酶抑制药(monoamine oxidase inhibitor，MAOI)和其他抗抑郁药物等五大类。
MASARWA等[7]对涉及156 978例孕妇的11项研究进行荟萃分析，结果发现SSRI和SNRI是妊娠期女性最常用的抗抑郁药物，在过去10年里使用频率显著增加。据统计，10.7%育龄期女性[6]和5.6%妊娠期女性[8]使用过SSRI类药物，居所有抗抑郁药物用量之首。对田纳西医疗补助计划中的105 335例孕妇进行的回顾性研究显示，孕期使用抗抑郁药物比例从1999年的5.7%增加到2003年的13.4%，SSRI使用增加是主要原因[9]。研究围产期抗抑郁药物国际使用情况的荟萃分析结果显示，抗抑郁药物围产期使用率从高到低依次为SSRI(3.01%～4.66%)>SNRI(0.55%～0.73%)>TCA(0.38%～0.62%)>MAOI(40个队列中，只有2个队列报道了MAOI)；
舍曲林(1.1%)、西酞普兰(0.77%)和氟西汀(0.76%)居于SSRI使用前三位[10]。
目前，妊娠期抑郁症患病率以及抗抑郁药物使用率正在逐年增高，而关于抗抑郁药物的妊娠期药动学研究数据十分有限。妊娠合并抑郁患者如何选择抗抑郁药物，如何进行剂量调整以达到最大获益风险比是目前面临的主要挑战。
2.1致畸性
2.1.1SSRI SSRI通过增加神经递质血清素(5-羟色胺)的突触生物利用度来有效治疗抑郁症，5-羟色胺很容易穿过胎盘，影响某些细胞和组织发育，由此可能导致畸形，特别是心脏畸形[11-12]。一项队列研究[13]显示在妊娠早期使用SSRI可使心血管和隔膜缺陷畸形风险分别增加26%和27%。GAO等[12]对涉及9 085 954例新生儿的29个队列进行荟萃分析，结果显示SSRI的使用与主要先天性异常和先天性心脏缺陷的风险增加相关。
DE VRIES等[14]对涉及5 337 223例妊娠的20项研究进行随机效应荟萃分析，结果显示SSRI较TCA导致先天性心脏缺陷风险增加了1.3倍，而TCA未增加风险；
帕罗西汀、氟西汀和舍曲林单独使用风险分别增加1.6，1.4和1.3倍。SHEN等[15]对涉及6 468 241例孕妇的12个队列研究进行荟萃分析，结果显示妊娠早期使用舍曲林会增加婴儿心血管相关畸形及心房和(或)室间隔缺损风险，与其他先天性异常之间未发现显著关联。但一项临床试验结果显示，妊娠期使用舍曲林并未使胎儿心脏功能表现出显著差异[16]。MYLES等[17]对SSRI的致畸性进行荟萃分析，发现氟西汀和帕罗西汀与重大畸形风险增加相关；
帕罗西汀与心脏畸形风险增加相关；
舍曲林和西酞普兰与先天性畸形无显著相关性。该研究建议氟西汀和帕罗西汀在妊娠早期和计划妊娠人群中应避免使用[17]。
虽然以上部分研究结果不一致，但目前大多数研究[16，18-22]表明，SSRI在妊娠期间相对安全，导致严重不良反应风险较低，舍曲林和西酞普兰是SSRI中的一线推荐药物。
2.1.2SNRI 妊娠期使用SNRI的致畸性相关研究数据有限，文拉法辛是唯一有足够数据纳入个体抗抑郁药物荟萃分析的SNRI[23]，大多研究表明文拉法辛不增加先天性畸形的总体发生率[24-26]。妊娠早期接触文拉法辛与主要畸形风险增加无关[25]，但与先天性心脏缺陷和呼吸缺陷相关[23-24]。DE VRIES等[14]进行荟萃分析发现，SNRI较TCA导致先天性心脏缺陷风险增加了1.7倍，而TCA未增加风险。
2.1.3TCA ORNOY等[27]通过回顾性研究发现，产前接触TCA不增加主要先天性异常和神经发育问题的发生率。LUPATTELLI等[23]进行队列研究，结果表明妊娠早期使用TCA不增加先天性心脏缺陷的概率。澳大利亚药物评估委员会[28]指出，妊娠早期使用丙咪嗪与先天性缺陷风险增加无关。
但研究尚存争议。BERARD等[24]通过队列研究发现，妊娠早期服用TCA会增加胎儿先天性异常发生率，这与REIS等[29]回顾性研究结果一致；
妊娠期使用TCA与眼、耳、面颈部和消化缺陷相关。
与TCA比较，SSRI和SNRI引起后代致畸风险更大[14]，但总体风险率较低，同时GENTILE等[28]对TCA妊娠生殖安全性进行分析发现，妊娠早期选择TCA而非SSRI是不合理的，而在妊娠晚期使用TCA(氯丙咪嗪除外)，安全性似乎有小幅提高。
2.2母婴妊娠结局 NORDENG等[30]对63 395例孕妇进行队列研究发现，妊娠期抗抑郁药治疗仅与有限数量的较差母婴妊娠结局显著相关，这与GALBALLY等[31]队列研究结果一致。
2.2.1自然流产 目前关于抗抑郁药物与自然流产的相关性仍存在争议，且研究数据有限。一项包括5451例孕妇的前瞻性队列研究发现，妊娠早期使用SSRI导致自然流产风险增加34%，而非SSRI类抗抑郁药物与自然流产风险增加无关[32]。UGUZ等[5]和NIKFAR等[33]进行荟萃分析同样发现，妊娠期服用SSRI会增加自然流产风险。
然而，一项样本量为1 005 319例孕妇的回顾性研究给出了不一样的观点，该研究表明妊娠期抗抑郁药物暴露相关自然流产风险仅略有增加，其中个体SSRI暴露与自然流产无关，非SSRI药物与自然流产风险增加相关，如文拉法辛[34]。但RICHARDSON等[35]通过观察性队列研究发现妊娠期使用文拉法辛不会导致自然流产风险增加。抗抑郁药物与自然流产风险相互关系需要更多证据支持。
2.2.2新生儿戒断综合征(neonatal abstinence syndrome，NAS) 妊娠晚期服用抗抑郁药物可增加不良妊娠结局和NAS发生率[36]。一项队列研究表明，在SSRI暴露的婴儿中，30%出现戒断症状，其中13%出现严重戒断综合征(n=120)[37]。一项涉及93例SSRI诱发的NAS疑似病例回顾性数据分析研究表明(帕罗西汀：氟西汀：舍曲林：西酞普兰=64：14：9：7)，SSRI中舍曲林和西酞普兰具有较低NAS风险，氟西汀次之，帕罗西汀最高[38]。CHANMBERS等[39]通过前瞻性研究同样发现，妊娠晚期使用氟西汀会增加NAS风险，这与COHEN等[40]的临床试验结果一致。一项前瞻性队列研究表明，舍曲林在脐带和母体血清浓度低于氟西汀，与其他SSRIs比较，舍曲林在分娩时胎儿暴露量更低，相应NAS风险更小[41]。
目前妊娠SNRI/TCA暴露与NAS相关性研究数据有限，仅有少数研究表明妊娠期使用会增加NAS风险，其中TCA类药物NAS风险机制与毒副作用活性和药物半衰期有关[42-43]。
考虑到妊娠期抑郁与产后抑郁症风险之间的密切联系及抗抑郁药物的戒断反应，建议患者在分娩期间继续服用抗抑郁药物，而不是在急性围产期改变治疗强度[40]，但需综合考虑产前抗抑郁药物暴露导致NAS风险的大小。
2.2.3子痫前期风险 一直以来，在妊娠中期使用抗抑郁药物与子痫前期或妊娠高血压风险增加相关[44]。一项涉及21 589例孕妇的对照临床试验发现[45]，与非抑郁症妇女比较，抑郁症患者仅在妊娠早期接触抗抑郁药物的子痫前期风险无显著差异，在妊娠中期服用抗抑郁药物的子痫前期风险增加近70%；
与未治疗抑郁症妇女比较，在妊娠中期服用抗抑郁药物的子痫前期风险显著增加。GALBALLY等[31]进行队列研究发现，服用SNRI的孕妇，妊娠高血压的发生率升高。一项基于7866例孕妇的大型前瞻性队列研究发现[46]，在妊娠中期使用抗抑郁药物的女性与未使用抗抑郁药的女性比较，子痫前期风险增加了3倍，其中使用SNRI的女性子痫前期风险增加了6倍以上，显著高于SSRI和TCA。一项回顾性队列研究表明，和TCA比较，使用SSR的孕妇发生子痫前期的风险更高[47]。SNRI研究数据较多，其他抗抑郁药物的研究数据仍然较少。
2.2.4产后出血风险 PERROTTA等[48]通过观察性研究发现妊娠期使用抗抑郁药物会导致产后出血风险增加，尤其是妊娠晚期；
此外，一项荟萃分析结果表明出血风险增加程度还与抗抑郁药物种类有关，以SNRI为主；
SSRI和TCA导致产后出血风险普遍低于SNRI[49]。
2.3子代远期影响
2.3.1胃肠道功能异常 在SSRI暴露儿童中，泻药使用频率增加，表明妊娠期使用SSRI与儿童胃肠道功能异常之间可能存在关联[50]。SALISBURY等[51]对两项前瞻性队列研究进行分析，结果显示产前SSRI暴露与儿童胃肠道功能异常之间存在显著关联，但一篇综述结果显示SSRI暴露与抗腹泻药物使用的显著增加无关[52]。关于胎儿SSRI暴露对肠道神经系统和功能影响还需要更多循证证据证明。
SNRI类药物与儿童胃肠道功能异常之间是否存在关联，目前争议较大。与未接触TCA的儿童比较，在胎儿早期暴露于TCA的儿童中，泻药使用频率显著增加[52]。TCA可能通过抑制血清素再吸收转运蛋白(serotonin reabsorption transporter，SERT)和去甲肾上腺素转运蛋白(norepinephrine transporter，NET)来影响肠道神经系统发育，NET在个体发育早期就被检测到，并先于神经元分化，表明妊娠早期暴露于TCA可能会影响儿童肠道神经系统发育[50]。
2.3.2新生儿癫痫发作 UGUZ[53]对9项研究进行分析发现，妊娠期暴露于抗抑郁药物的新生儿癫痫发作风险增加；
SSRI导致新生儿癫痫发作风险高于SNRI和TCA；
与妊娠早期暴露比较，妊娠晚期暴露于抗抑郁药物与新生儿癫痫发作相关性更高。但基于相关研究数据的有限性与研究方法的局限性，这一结论仍存在争议。
2.3.3儿童认知行为能力下降 妊娠期暴露于SSRI/SNRI与儿童语言和(或)认知缺陷风险增加相关[54]。对3 084例儿童进行队列研究发现，在子宫内暴露于SSRI或SNRI的儿童中，有21.43%的儿童在2个或更多领域的认知行为能力下降，相比之下，未暴露于SSRI或SNRI的儿童为16.16%[54]。一项前瞻性队列研究表明[55]，妊娠期有SSRI暴露的儿童比无SSRI暴露儿童在6岁时的执行功能更差。不少研究报道妊娠期暴露于SSRI/SNRI与后代多动症和自闭症风险增加相关[5，56-57]，然而其他研究没有发现这一关联[58-60]，这表明可能存在其他影响因素[22]。UGUZ[61]报道，妊娠期使用SSRI、SNRI和TCA的后代多动症风险分别增加0.91～1.66，1.1～1.4和1.1～1.8倍。
以上证据表明，就儿童发育安全性方面，SSRI优于SNRI和TCA。
3.1药动学特点
3.1.1SSRI和SNRI 探索抗抑郁药在胎盘的通透性和分布情况对于研究其对胎儿及新生儿的影响具有重要价值。RAMPONO等[62]对妊娠期SSRI和SNRI的胎盘转运进行临床试验，结果显示母体药物和活性代谢物从母体循环到胎儿循环均呈线性转移，其中西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀和氟伏沙明及其代谢物在胎盘的分布普遍较高，脐带血/母体血药物浓度比值(cord blood/maternal blood drug concentration ratio，C/M)在0.70～0.86之间；
舍曲林、N-去甲基舍曲林和帕罗西汀的C/M值明显降低(分别为0.36，0.4和0.15)；
文拉法辛及其O-去甲基代谢物的C/M值分别为0.72和1.08。一般来说抗抑郁药物胎盘转移的程度越大，NAS发生可能性越大，这还与新生儿自身药物代谢能力以及母体药物浓度有关。
一项临床试验发现多种细胞色素P450(CYP2D6、2C9、2B6、2C19)参与舍曲林代谢，对于妊娠期合并用药患者来说，舍曲林血药浓度不会因为同时给药抑制了特定的CYP亚型而显著增加，与其他抗抑郁药物比较更为安全[63]。COLOMBO等[64]通过临床试验对55例使用SSRI/SNRI治疗的孕妇妊娠晚期的血液进行药动学和药物遗传学分析，结果表明相对其他SSRI和SNRI，舍曲林、西酞普兰和艾司西酞普兰的药动学数据更稳定，安全性更高。
3.1.2TCA 妊娠期TCA药动学研究数据有限。少数研究表明由于血浆体积、药物代谢酶活性和肾清除率的增加，血浆TCA浓度在妊娠中期开始降低，妊娠晚期降低更加显著[65-66]。SCHORETSANITIS等[67]对具体TCA在妊娠期的药动学特点进行荟萃分析，结果表明曲米帕明和去甲阿米替林在妊娠晚期血药浓度相对于妊娠早期血药浓度明显下降；
氯米帕明、丙米嗪在妊娠晚期的血药浓度较妊娠早期下降，但不如前者明显。
3.2剂量调整 妊娠期正确调整抗抑郁药物剂量是其使用有效性与安全性的前提，也是目前面临的挑战。
研究发现，大多数SSRI在妊娠晚期代谢加快，需增加剂量以维持疗效[68]。FREEMAN等[69]通过临床试验发现(n=6)，从妊娠中期到晚期，舍曲林的口服清除率增加了15.7%，随妊娠进展，舍曲林血药浓度水平普遍下降，最低水平在妊娠晚期出现。SIT等[70-71]进行临床试验，结果表明西酞普兰、舍曲林和氟西汀在妊娠20～36周代谢速度增快，于产后12周内代谢速度减慢。除了SSRI，SNRI(文拉法辛)也被发现妊娠时药物浓度-时间曲线下面积低于产后[72]，妊娠期使用也应调整剂量。
WISNEI等[65]在临床试验中随访了11例对TCA临床疗效良好的孕妇，结果显示妊娠晚期所需剂量为未怀孕时的1.3～2.0倍，平均增幅为1.6倍。同样，ALTSHULER等[73]案例报道结果表明(n=2)，TCA在妊娠晚期血药浓度偏低。上述2项研究结果均提示妊娠晚期使用TCA应增加剂量以维持治疗效果。
目前研究证据表明，大多数抗抑郁药物(SSRI、SNRI和TCA等)在妊娠早期代谢速度变化不大，妊娠早期使用一般无需调整剂量；
少数抗抑郁药物从妊娠中期开始代谢速度未显著加快，妊娠中期使用一般也无需调整剂量；
大多数抗抑郁药物在妊娠晚期代谢速度显著加快，通常需要增加剂量来维持最佳的药物治疗[68-72]。分娩后，患者可能需要减少剂量至非妊娠期剂量或妊娠期最终剂量的2/3[74-75]。
由于个体差异大，对于个体患者的剂量调整需要综合考虑病情严重程度、身体状况以及不同基因型对药物代谢的影响，实现个体化精准用药仍然是临床需要研究的重要问题。
上述循证证据提示，不同种类药物对于特定风险存在差异，如SSRI致畸风险高于SNRI和TCA(总体致畸率低)，SNRI产后出血和子痫前期风险均高于SSRI和TCA等，但选择用药时仍需要具体药物的循证证据支持，妊娠期具体抗抑郁药物使用推荐见表1 。
表1 妊娠期抗抑郁药物使用推荐
续表1 妊娠期抗抑郁药物使用推荐
抗抑郁药物对子代精神运动和神经认知的不利影响与整个妊娠期的暴露有关，而胎儿结构异常通常与妊娠早期暴露有关[76]，因此妊娠早期一般不建议使用抗抑郁药物。对于轻中度抑郁症，建议采取心理治疗，避免药物使用；
对于严重/反复发作性抑郁症，应及时应用抗抑郁药治疗。舍曲林和西酞普兰致畸风险最低[17]，必要时可作为妊娠期抑郁症的一线选择。
抗抑郁药物对围产期及对子代的长期影响仍然需要更多循证证据支持。在不同妊娠阶段，根据药物的清除率、合并用药情况、结合个体患者情况等进行个体化剂量调整，这仍然是临床需要解决的重要课题。
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