刘骥 林琼
（1. 苏州大学苏州医学院 苏州 215031；
2. 江南大学附属儿童医院消化科 无锡 214023）
肠道菌群是指定植于肠道内，对机体生长发育、免疫调节及抗感染等方面起重要作用的一类微生物总称。许多因素影响婴儿肠道菌群。双歧杆菌在出生后第2天就出现在母乳喂养的新生儿肠道菌群中，到第2周，它们成为胃肠道中的主要细菌属。双歧杆菌的优势会一直持续到固体食物被引入到饮食中，直到婴儿断奶为止[1]。健康人乳中富含多种微生物，包括双歧杆菌、乳酸杆菌、葡萄球菌等常见菌属，通过母乳喂养垂直传递给婴儿，直接促进婴儿肠道菌群的定植及建立[2]。除喂养方式外，分娩方式、饮食组成、抗生素使用、孕期母亲健康（如产前是否暴露于抗生素或毒素）、固体食物摄入、遗传基因及环境因素等[3-4]也可通过不同机制影响婴儿肠道菌群的建立。现就国内外婴儿肠道菌群影响因素研究进行综述，为维持婴儿肠道菌群稳态提供新的思路。
健康人群肠道中有500余种微生物，数量约100万亿个，是机体真核细胞数的10倍以上，在机体持续的生理演替中始终处于相对平衡的状态。越来越多的证据表明，生命早期暴露于共生细菌对免疫系统的发育至关重要[5]，破坏这种共生关系易致肠道炎症等的情况发生。婴儿肠道菌群失调会引发坏死性结肠炎、炎症性肠病等，并增加其成长过程中发生肥胖、过敏、糖尿病及自身免疫性疾病的概率。
随着婴儿的生长发育，肠道菌群呈动态变化。在新生儿肠道菌群以低丰度特征存在的肠道菌群，主要有放线菌门、变形菌门。随着婴儿生长发育，肠道菌群逐渐复杂，拟杆菌门、厚壁菌门的菌种也随之增多[6]，3岁时肠道菌群基本趋于稳定。正常情况下，肠道菌群在婴儿物质代谢、营养吸收、免疫调节和防御病原体等方面起着重要的作用。
2.1 产前应激对婴儿肠道菌群的影响
婴儿微生物群的变化可能是产前应激增加发育可塑性的一个关键生物学机制[7]。产前应激能够使含有致病菌的菌群含量相对增多，乳酸菌相对降低，增加机体的易感性。产前应激与胃肠道疾病、过敏均相关。有抑郁症状的孕妇所生的婴儿，其粪便中分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A, sIgA）的浓度较低[8]。而母亲在怀孕期间承受较大压力的婴儿则更有可能患肠道菌群失调症[9]。
2.2 母婴传递对婴儿肠道菌群的影响
母亲体内微生物群组成的改变可能会转移到婴儿体内。母亲体质量和体质量指数越高，拟杆菌、梭状芽孢杆菌和葡萄球菌的浓度也越高，而双歧杆菌的浓度则越低。反过来，这些微生物可以通过肠道内的信号通路影响宿主的新陈代谢，影响脂肪存储中的能量沉积，从而增加了婴儿肥胖的风险。
2.3 环境对婴儿肠道菌群的影响
不同出生环境和家庭环境均可致婴儿肠道菌群差异。在家分娩和医院分娩婴儿的肠道微生物定植不同。随着婴儿的成长，肠道菌群从最初主要受喂养方式、分娩方式的影响逐渐转变为环境因素的影响。婴儿出生的家庭环境会影响微生物发育，比如家中有宠物和无宠物的婴儿肠道菌群不同。一般来说，接触宠物和罗伊乳杆菌亚群定植之间存在负相关。在产前饲养宠物可以减少链球菌的定植，从而降低儿童代谢和特应性疾病的风险。家中是否有年长的兄弟姐妹影响婴儿肠道菌群的定植发育，母亲的不同孕次对婴儿肠道菌群的不同分布也有影响[10]。兄弟姐妹之间肠道菌群的差异，及对于菌群失调的影响可作为今后研究的方向。
2.4 分娩方式对婴儿肠道菌群的影响
不同分娩方式对于婴儿肠道菌群的多样性影响。在阴道分娩期间，婴儿暴露于各种母体微生物，其中特定的粪便微生物定植于婴儿的肠道。剖宫产可避免婴儿与母体微生物的接触，肠道微生物从母体到婴儿的垂直传播大大降低，且有医院中环境病原体定植于婴儿肠道的风险[11]。
2.5 喂养方式对婴儿肠道菌群的影响
母乳是促进婴儿健康生长发育的最佳天然食物，除为婴儿提供理想、均衡的营养外，其所含的众多生物活性成分，如免疫球蛋白、细胞因子、低聚糖等对促进婴儿未成熟的消化及免疫系统的发育具有不可替代的作用[5]。母乳中含200余种母乳低聚糖（human milk oligosaccharides, HMOs），是母乳功能性成分的重要组成部分。HMOs在肠道中不能被消化吸收，但有利于婴儿肠道微环境的形成和稳定，而稳定、健康的肠道内环境有助于促进婴儿的体格生长发育、构建完善的免疫系统及消化系统等。WHO倡议母乳喂养至婴儿出生后6个月，因为母乳具有益生元效应，可以改善婴儿肠道微生物[8]。
2.6 抗生素对婴儿肠道菌群的影响
研究表明抗生素应用后婴儿肠道双歧杆菌和葡萄球菌定植减少，延缓了肠道微生物群的生长和发育，破坏肠道菌群的稳态。曾经有学者研究发现抗生素的使用抑制了梭状杆菌的定植[12-13]。
2.7 病理因素对婴儿肠道菌群的影响
肠道微生态群和各种肠道细胞都参与Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）的表达。TLRs是识别受体，能使肠道区分致病菌和共生细菌。这类模式识别受体识别那些越过黏膜屏障的病原体，会触发一系列抵抗病原体反应，而这些反应主要通过黏膜表面肠上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞这3种免疫细胞完成。肠道的菌群和肠道的黏膜屏障具有相互作用，肠道菌群的免疫功能对黏膜屏障起防御作用，黏膜屏障的受损则会引起细菌及其内毒素易位，从而导致肠道菌群失调。
3.1 减少产前应激
孕妇产前应激与婴儿肠道菌群具有明显的影响。产前应激降低了保护性微生物群的水平，增加了产后肠道菌群失调的风险。应激状态下，胃肠道缺血最先出现，最后恢复，故肠道最容易受损或衰竭。因此，母亲胃肠道缺血对母体肠道菌群的影响，会进一步影响婴儿的肠道菌群。尽量避免产前应激，对患抑郁症的母亲，母乳喂养可提高婴儿粪便中IgA的浓度，降低因产前应激而引起婴儿肠道菌群失调的风险。
3.2 保持母亲正常的阴道菌群
阴道菌群与细胞活素、防御素、抗菌物质和其他物质一起支撑着一个防御系统，以对抗机体的微生态失调和感染，并保护正常妊娠而不早产。避免孕妇阴道炎，减少抗生素的应用，正确灌洗阴道，避免不良的性交及摒弃不良卫生习惯。目前，产前阴道菌群的研究较多，而产后阴道菌群的研究较少，未来的研究可以在产后阴道菌群与婴儿肠道菌群变化上展开。
3.3 提倡顺产
近年来剖宫产率在许多国家迅速增长，部分国家已经上升到30%以上。自然分娩婴儿的肠道菌群以有益菌为主，剖宫产分娩的婴儿与母亲间也存在双歧杆菌传递，但远低于顺产分娩，剖宫产婴儿肠道内拟杆菌的定植延迟可长达一年。因此，顺产有利于婴儿肠道菌群的定植。
3.4 提倡母乳喂养
母乳中的HMOs可促进双歧杆菌在婴儿肠道的定植，双歧杆菌作为肠道有益菌，可有效代谢母乳寡糖产生乳酸、短链脂肪酸，为肠道提供了具有防御作用的“酸性环境”，从而有效抵抗病原体的入侵。HMOs是由母亲的岩藻糖基转移酶2（fucosyltransferase 2, FUT2）基因类型决定的，FUT2处于活化状态为分泌型，失活状态为非分泌型，其活性状态与双歧杆菌的定植有关。另有研究表明，妊娠期糖尿病母乳中的岩藻糖基化水平会显著提升[3,5,14-15]。
3.5 合理使用抗生素
婴儿肠道外感染使用抗生素，会明显改变其肠道菌微生物分布特征。许多用于动物治疗和促进生长的抗生素可能导致动物源性食品中的抗生素残留，从而危害孕期妇女健康。抗生素通过孕期脐带血液传播或产后母乳传输进胎儿或婴儿体内，破坏婴儿肠道菌群的稳态。
3.6 使用益生菌等制剂
由于婴儿肠道微生物群、健康和疾病之间的密切关系，使得人们对使用益生菌（即活的微生物）或益生元（即不可消化的底物）来调节肠道微生物群以预防或治疗某些疾病产生了极大的兴趣。最常用的细菌属主要是乳酸菌属和双歧杆菌属。婴儿使用益生菌、益生元、合生素，有助于婴儿肠道益生菌定植。研究报道了益生菌常规应用后婴儿坏死性小肠结肠炎的发病风险显著下降[16]。
3.7 粪便菌群移植（fecal microbiota transplantation,FMT）
FMT是一种新型的治疗手段。目前，FMT在儿科临床越来越受到关注，无论是原发疾病导致的肠道微生物紊乱，还是由抗生素使用引起的严重的肠道菌群失调，FMT都是一个很好的选择。不过，FMT对于婴儿肠道菌群失调的作用有待进一步的临床试验来证实[17]。
目前对于婴儿肠道菌群影响因素的研究多集中于母婴传递、抗生素、喂养方式、分娩方式等方向，而对于其他因素，如宠物与婴儿肠道菌群的关系，母亲阴道菌群、母亲肠道菌群与婴儿肠道菌群的关系，母亲产前应激、产后抑郁与婴儿肠道菌群的关系，婴儿性别与肠道菌群的关系，婴儿肠道菌群与兄弟姐妹肠道菌群的差异性，孕母饮食等研究较少。婴儿肠道菌群的研究尚处于初步探索阶段，婴儿肠道菌群影响因素并非简单的线性相关，各种直接或间接影响因素的关系复杂，甚至相互联系。因此，亟需更多大样本多中心的前瞻性临床研究及基础动物实验进一步探索，为临床管理提供可靠的理论依据和科学指导。
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