打开文本图片集
[摘要] 近年来，针对耐药白色念珠菌感染的不断出现，有关中药单体联用抗真菌药物对耐药白色念珠菌作用的研究日趋增多。该文重点采用FICI评价法比较多种中药单体与抗真菌药物联用的协同作用，并对目前已阐明的协同机制进行归纳总结。
[关键词] 耐药白色念珠菌；中药单体；协同作用；协同机制；体外实验
[收稿日期] 2013-05-21
[基金项目] 国家“重大新药创制”科技重大专项（2011ZX09102-007-03）；广东省科技厅科技计划项目（2010B030700044，2011A030100013）；2010年广东省教育厅高层次人才资助项目；广州市科技局科技计划项目（12A062131631）
[通信作者] *江涛，教授，Tel：13711564968，E-mail： tjiang66@21cn.com
[作者简介] 万江帆，硕士研究生，Tel：15999948362，E-mail：781808799@qq.com
白色念珠菌Candida albicans为常见的条件致病性真菌，属于酵母科念珠菌属。在人体免疫功能正常的情况下极少出现系统性真菌感染，但在过去30年里，由于免疫抑制、器官移植、获得性免疫缺陷综合症等多种易感因素的出现，侵袭性念珠菌感染（invasive Candidia infection，ICI）率呈不断升高的态势，严重威胁患者的生命安全。尽管由各种非白色念珠菌（non-C. albicans）引起的ICI有所上升[1]，但当前白色念珠菌仍然是导致ICI最主要的病原菌。以国内一份2013年进行的多中心调查研究结果为例，由白色念珠菌引起的ICI占总ICI病人数的41.8%，患者接受治疗后病死率仍高达36.6%[2]。另一份由中国医院侵袭性真菌检测网（CHIF-NET）新发布的数据也显示，白色念珠菌占引起ICI病原菌总数的50.1%[3]。
目前，临床上常用于抗念珠菌病的药物有：①作用于麦角甾醇合成途径的三唑类药物，其代表性药物为氟康唑，为治疗ICI的最常用的一线用药[2]；②直接作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的多烯类药物，如两性霉素B；③抑制真菌核酸合成的5-氟胞嘧啶与灰黄霉素；④抑制β-（1，3）-葡聚糖合成酶的棘白霉素类，如卡泊芬净，阿尼芬净等。此外，还有一些具有新型抗真菌机制的药物，如能抑制真菌细胞壁上几丁质（chitin）合成的药物，如：尼可霉素（nikkomycins）、多抗霉素（polyoxins）[4-5]，以及通过干扰真菌细胞线粒体能量代谢以诱发细胞凋亡的某些抗菌肽（antimicrobial peptides）[6]等都处于研究开发阶段。本文就中药单体与抗真菌药物联用对耐药白色念珠菌的协同作用及其机制研究进行综述。
1 白色念珠菌耐药性现状及耐药性产生的机制
尽管各种新型抗真菌药物不断面市，但抗念珠菌病治疗所面临的最主要障碍仍然是耐药性的出现。世界上最大规模的抗真菌监测网络ARTEMIS项目（ARTEMIS program）2010年发布的数据显示，2001年至2007年期间从世界各地临床上分离出的超过12万株的白色念珠菌中发现氟康唑耐药率为1.4%，伏立康唑耐药率为1.2%[7]。然而，在我国白色念珠菌的耐药率较世界平均水平高，尽管缺乏全国性大面积调查，但有资料显示，截至2011年，部分医院的白色念珠菌对氟康唑的耐药率已高达10.4%[8]。
有关白色念珠菌耐药性的产生，目前已有较为深入的研究，真菌对不同药物所产生的耐药性，其机制也不尽相同。常见的耐药机制有：①药物靶酶基因突变或过表达，如ERG11（也称为CYP51A）是唑类药物靶点羊毛甾醇14α-脱甲基酶的编码基因，该基因的突变会导致唑类药物对靶点的亲和力降低，同时，ERG11过表达能导致药物敏感性下降。②药物外排泵编码基因的过度表达，例如编码ATP结合盒转运蛋白（ATP-binding cassette drug transporters，ABCT）的CDR1，CDR2基因过表达后能加速多种药物的主动外排[9]；以及编码主要易化超家族（MFS）的多重耐药基因如MDR1过表达能在不消耗ATP的条件下将药物泵出胞外[10]。③真菌细胞膜通透性改变导致药物难以进入胞内，引发耐药性的产生。④针对棘白霉素类产生的耐药性主要与编码葡聚糖合成酶的FKS1与FKS2基因变异相关[11]。以上多种耐药机制可能同时存在，导致耐药性进一步增强，并引发多重耐药性。为避免耐药性的产生，治疗过程中可采用联合用药方案，通过分别作用于不同靶点的药物的联合用药可迅速在短期内杀灭真菌。例如由美国感染性疾病学会制定的《念珠菌病临床诊疗指南》（2009年版）中关于成人中枢神经系统念珠菌病与心血管系统念珠菌病的治疗推荐使用两性霉素B脂质体联用氟胞嘧啶[12]。
2 中药单体联用临床常用抗菌药物的协同作用研究现状
体外评价两药是否具有协同作用常采用棋盘式微量稀释法（checkboard microdilution assay）并按部分抑菌浓度指数（FICI）或者ΔE模型评价，由于多数文献采用FICI进行评价，故通过查阅相关文献[13-24]，整理出2006至2012年期间中药单体联用临床常用抗菌药物抗白色念珠菌的FICI结果（表1）。
表1 中药单体联用临床常用抗菌药物抗白色念珠菌的FICI
Table 1 The FICI of chinese herbal monomers combined with antifungal agents against Candida albicans
注：a. FICI = MICA联合用药/MICA单独用药+MICB 联合用药/MICB 单独用药；具体FICI数值参考相关文献，取MIC50或MIC80进行计算的FICI值可能略有不同。b. 当FICI>4时，两药相互作用模式为拮抗；当0.5