孟德欣，周晓萍，孟 瑚，何 荟，熊玲俐，莫小米
（昆明理工大学附属医院 云南省第一人民医院肾内科，云南 昆明 650032）
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的患病率在全球范围内呈逐年上升趋势，严重威胁了人类健康。随着疾病进展，CKD 患者极易并发慢性肾脏病-矿物质和骨异常（chronic kidney disease -mineral and bone metabolism disorder，CKDMBD），表现为矿物质代谢紊乱、骨调节激素异常、各种骨骼病变及软组织钙化。核因子 κB 受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）属于肿瘤坏死因子配体超家族的一员，具有促进破骨细胞生成、分化及成熟的重要作用[1−2]；
骨保护素（osteoprotegerin，OPG）属于肿瘤坏死因子受体超家族的一员，可抑制破骨细胞的分化与成熟，并诱导其凋亡[3−4]；
成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor，FGF23）由长骨中的骨细胞和成骨细胞分泌，可作用于肾脏及甲状旁腺，参与调节机体磷与维生素 D 的动态平衡[5−6]。近年来相关研究表明，血清RANKL、OPG、FGF23 在多种骨病的发生与发展中起重要作用。本研究通过比较CKD 不同分期患者血清RANKL、OPG、FGF23 的表达水平，分析血清RANKL、OPG、FGF23 与肾功能及钙磷代谢指标的相关性，探讨其在CKD-MBD 早期诊断中的临床价值。
1.1 研究对象
选择 2021 年1 月至2022 年2 月于云南省第一人民医院肾内科收治的符合CKD 诊断标准的患者62 例作为研究组，并依据KDIGO 对 CKD 的分期标准进行分组，另选取同期昆明省第一人民医院体检中心的健康人员26 名纳入对照组。入组标准：（1）满足CKD 的诊断标准，且未行肾脏替代治疗患者；
（2）入组前至少2 周内未使用活性维生素D 及其类似物类药物、磷结合剂或拟钙剂治疗；
（3）病例资料完善且配合。排除标准:（1）甲状旁腺疾病、恶性骨肿瘤、多发性骨髓瘤者；
（2）急性肾损伤、严重感染、骨折、其他系统严重急慢性疾病者；
（3）长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物。2 组人员性别及年龄比较，差异无统计学意义，具有可比性。2 组人员均签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 实验室指标收集研究组血钙（Ca）、血磷（P）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、胱抑素C（Cys C）、尿酸（UA）、血红蛋白（Hb）、甲状旁腺激素（PTH）等指标；
对照组收集血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）。
1.2.2 血清RANKL、OPG、FGF23 检测2 组人员均于清晨留取静脉血 5 mL，置入真空静脉采血管，自然静置20 min 后以3 000 r/min 离心10 min，留取上清液分装后置于-40 ℃冰箱内保持，待标本收集完毕后，统一检测。通过酶联免疫吸附实验测定血清RANKL、OPG、FGF23 水平，试剂盒自武汉伊莱瑞特生物科技公司采购，RANKL 试剂盒货号为VPSY7RIAVW，FGF23 试剂盒货号为P3GNYEGS8U，OPG 试剂盒货号为7UIYERD2IC。
1.3 统计学处理
采用 SPSS 26.0 统计软件包分析数据，定量资料采用均数±标准差（）描述，两组间比较表采用独立样本t检验；
多组间比较采用ANOVA 方差分析，组间两两比较采用 LSD-t检验；
计数资料采用百分比（%）描述，采用χ2检验；
相关性分析采用Pearson相关性分析法。P<0.05 为差异有统计学意义。
2.1 研究组与对照组各相关指标水平比较
研究组患者SCr、BUN 及血清RANKL、OPG、FGF23 水平均高于对照组（P<0.05），见表1。
表1 对照组与研究组各指标水平比较（）Tab.1 Comparison of each index level between control group and research group（）
表1 对照组与研究组各指标水平比较（）Tab.1 Comparison of each index level between control group and research group（）
*P < 0.05。
2.2 CKD 不同分期患者各相关指标水平比较
随着CKD 患者肾功能进展，SCr、BUN、Cys C、PTH、P 水平逐渐升高（P<0.05）；
CKD5 期组患者血清RANKL、OPG、FGF23 水平高于CKD2～3 期组及CKD4 期组（P<0.05），提示血清RANKL、OPG、FGF23 与CKD 疾病进展有关。随着CKD患者肾功能进展，eGFR、Hb 水平逐渐降低（P<0.05）；
CKD4 期组及CKD5 期组患者Ca 水平高于CKD2-3 期组（P<0.05）。CKD 不同分期患者间UA、ALP 水平及RANKL/OPG 差异无统计学意义（P>0.05），见表2、表3。
表2 CKD 不同分期患者各相关指标水平比较（）Tab.2 Comparison of relevant indicators in patients with different stages of CKD（）
表2 CKD 不同分期患者各相关指标水平比较（）Tab.2 Comparison of relevant indicators in patients with different stages of CKD（）
与CKD2-3期组比较，*P < 0.05；
与CKD4期组比较，#P < 0.05。
表3 CKD 不同分期患者各相关指标水平比较（）Tab.3 Comparison of relevant indicators in patients with different stages of CKD（）
表3 CKD 不同分期患者各相关指标水平比较（）Tab.3 Comparison of relevant indicators in patients with different stages of CKD（）
与CKD2-3期组比较，* P < 0.05；
与CKD4期组比较，#P < 0.05。
2.3 血清RANKL、OPG、FGF23 与肾功能及钙磷代谢指的标相关性分析
Pearson相关分析显示，血清RANKL 水平与SCr、BUN、Cys C、PTH、FGF23 呈正相关性（P<0.05），与eGFR、Hb 呈负相关性（P<0.05）；
血清OPG 水平与SCr、BUN、Cys C、FGF23 呈正相关性（P<0.05），与eGFR、Hb 呈负相关性（P<0.05）；
血清FGF23 水平与SCr、BUN、Cys C、PTH、P、RANKL、OPG 水平呈正相关性（P<0.05），与eGFR、Hb、ALP、Ca 呈负相关性（P<0.05），见表4。
表4 血清RANKL、OPG、FGF23 与各指标相关性分析Tab.4 Correlation analysis of serum RANKL，OPG，FGF23 and each index
CKD-MBD 是CKD 终末期及维持性血液透析患者最常见的并发症之一，具有起病隐匿、累积范围广、危害性大、死亡率高等特点。在肾功能受损早期多以PTH 轻度升高为主，钙磷代谢异常在CKD 3～5 期患者中更为常见。既往研究发现，钙磷代谢情况与CKD 患者的疾病进展存在明显相关性，对钙磷代谢的指标评估有助于人们了解CKD 患者病情发展情况[7]。CKD 患者随着肾功能进展及肾小球滤过率下降，血清OPG、FGF23 水平逐渐升高，提示血清OPG、FGF23 不仅是CKD 的危险标志物，也可能是CKD 疾病进展的危险因素[8−9]。但关于RANKL 与CKD 及其并发症的相关性，暂无人做出相关研究。
笔者发现，研究组患者血清RANKL、OPG、FGF23 水平均明显高于对照组；
在研究组中，随着CKD 患者eGFR 的下降，血清RANKL、OPG、FGF23 水平处于逐渐升高的趋势，相关分析显示RANKL、OPG、FGF23 水平与eGFR 呈负相关，提示 RANKL、OPG、FGF23 与CKD 的发生、发展可能存在一定相关性。近年研究表明，在CKD患者中存在血清OPG、FGF23 水平明显升高的情况，且其升高时机相对于传统骨代谢生化指标如Ca、P、PTH 等更加提前[10]。在本研究中，CKD2-3 期组患者血Ca、P 仍在正常范围时，PTH、血清RANKL、OPG、FGF23 水平就已开始升高。相关性分析显示血清RANKL 水平与PTH 呈正相关，FGF23 水平与PTH、P 呈正相关，与Ca 呈负相关，但OPG 与钙磷代谢指标无明显相关性。我们发现血清RANKL 与CKD 疾病进展及钙磷代谢也存在一定相关性，血清RANKL、FGF23 是早期发现CKD 患者钙磷代谢紊乱的敏感指标。
综上所述，血清RANKL、OPG、FGF23 与CKD 患者肾功能进展存在一定相关性，血清RANKL、FGF23 与钙磷代谢存在一定相关性，监测CKD 患者血清RANKL、FGF23 水平，对预防及诊断CKD-MBD 具有重要意义。
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