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藏族人有多项异于平原地区人种的生理特征，使之能够适应高原的低氧与高日晒环境。来自深圳华大基因研究院等机构的科学家不仅发现可能在高原适应中起关键作用的EPAS1基因，还发现此基因可能来自古丹尼索瓦人或其近亲，为人类进化的多地域基因交流观点提供了数据支持。
人类的全球扩张被认为与气候变化有关。世界上绝大多数人居住于气候温和、降水较多的平原与盆地，而空气稀薄的高山高原、干旱的荒漠、寒冷的极地等不适宜大量人口长期居住。可是在世界平均海拔最高、被称作“世界屋脊”的青藏高原，居住着我国一个最古老的民族——藏族，他们被视为世界上最适应高原缺氧环境的民族。据考古学家发现，早在四千多年前的雅鲁藏布江流域就有藏族人祖先过着群居狩猎的生活。在漫长岁月中，为何藏族人能够适应高原恶劣气候并且繁衍不息？科学家运用新兴技术手段进行了研究，结果提示，藏族人的高原适应性有着基因型的基础，相关基因可能来自古人类不同种群之间的多地域基因交流。
藏族人在高原适应上的生理优势
初到青藏高原者会出现头痛、恶心、食欲减退、疲倦、呼吸困难等症状，即所谓“高原反应”。通常情况下，发生高原反应的可能性是老年人低于青年人、女性低于男性。多数人在12-36小时内获得充分适应后，症状会自然减轻或消失，但严重者还得服用药物才能缓解，更严重者会有其他危险后果，包括危及生命。相比之下，长年生活于海拔高、空气稀薄、氧含量低地域的藏族人，却大多没有这些症状。
除了高原反应，“高原红”也是可以区分汉族人和藏族人的一个明显特征：藏族人面部有片状或团块状红色斑块，这是由于周围气候环境造成面部皮肤角质层过薄，毛细血管扩张在表面显露，从而面部出现红血丝所致。
彼埃罗（D.Biello）等人2007年的研究表明，藏族人的动脉和毛细血管更粗，能为肌肉和器官输送更多的氧。尽管生活在极度缺氧的高原，但藏族人日常消耗的氧与平原生活的居民相当，血流速度是平原人两倍。为什么只有藏族人获得上述特殊的身体功能，这种适应性究竟来源于何处？
遗传学、考古学、语言学等多学科交叉的大量研究成果表明：汉族和藏族有着共同的远祖，并且西藏多处史前文化与同期华夏文化存在着密切联系。但是，为什么藏族人少有高原反应？为什么他们的肤质和汉族人有这么大差异，而这些差异对高原适应性有何影响？通过了解藏族人为何适应高原反应，或许能从某种程度上揭示藏族人种的演化过程，并为预防和治疗高原缺氧性疾病找到某些有价值的提示。
利用基因技术探寻高原适应机制
我们都知道，生物性状的表达是由基因调控的，那么藏族人身上是否会有“高原适应基因”，使得他们具有耐受高原低氧、高日晒的身体素质呢？科学家们想到了通过基因组测序来深入研究藏族人的DNA。利用基因组测序平台，能从血液或唾液样本中分析测定基因组全序列，经过多个物种之间的基因组序列比对，即可构建物种进化的图谱。最早在2007年，比尔（C.M.Beall）就提出运用分子生物学和基因组技术分析高原藏族人的基因组。
2009年，比格姆（A.W.Bigham）等人对安第斯山印第安人进行了基于基因芯片技术的全基因组关联研究（genome wide association study，GWAS）。这是一种在全基因组层面上针对基因与体质特点关联问题开展的多中心、大样本、反复验证的研究。它通过对大规模群体的DNA样本进行全基因组高密度遗传标记分型。寻找并全面揭示与体质特点相关的遗传基因。
比格姆等人对相关数据的分析结果揭示了该族群的“缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）信号通路”中一系列相关的基因可能在高原适应性中起了重要作用。HIF类基因普遍存在于人和哺乳动物细胞内，在正常氧浓度下亦有表达，但合成的蛋白质分子很快被细胞内氧依赖性泛素蛋白酶降解途径所降解，只有在缺氧条件下才得以稳定表达。HIF对维持低氧环境下细胞的能量代谢、生长、增殖等起重要作用，是低氧诱导的关键信号分子，与机体适应高原环境有密切关系。HIF信号通路的相关基因一直都是高原研究的热点。
另外，外显子测序技术的进步也为藏族人高原适应性遗传机制的研究奠定了坚实基础。所谓外显子（exon）是真核生物基因的一部分，包含着合成蛋白质所需的信息。全部外显子称为“外显子组”（exome）。外显子组测序（exome sequencing）是指利用序列捕获技术捕捉全基因组外显子区域的DNA并加以富集后进行高通量测序的基因组分析方法。外显子组测序只需针对外显子区域的DNA即可，远比进行全基因组测序来得简便、经济、高效，其目标区域覆盖度也更高，便于变异检测。
对藏族人群高原适应的基因组测序研究
来自深圳华大基因研究院、加利福尼亚大学以及华南理工大学等研究机构的科学家们，在2010年就发起和主导了对50名藏族人的全基冈组外显子测序及数据分析，成果发表于美国《科学》周刊上。其研究对象包括世居青藏高原的藏族人群、低海拔汉族人群以及丹麦的高加索人群。研究者对他们的外显子进行了测序，获得了针对将近两万个基因的外显子和侧翼区的34Mb（百万碱基对）序列，其中包含了92%的人类基因编码序列，人均覆盖度为18倍。
对测序基因的分析显示，有一系列基因在藏族人群的高原适应中发挥了作用，其中藏族人群特有的EPAS1基因型可能尤其关键。此基因是HIF通路中的重要基因，在人体应对低氧环境的细胞生化调节通路中起核心作用。87%以上的藏族人携带该基因型，而汉族人的携带比率仅9%。为进一步揭示其机制，研究者基于此基因型进行了关联性分析，从与红细胞数量相关的单核苷酸多态性（SNP，指在基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列多态性）差异能够看出，EPAS1基因型与藏族人群的血红蛋白浓度有关，进一步佐证了该基因型与藏族人高原适应性的相关性。
那么，藏族人是怎样获得如此特殊的EPAS1基因型的呢？经典的遗传学理论认为，该基因型之所以在高海拔地区藏族人中间广泛存在，有两种较大的可能，一是其祖先人群中本身就存在有利于高原适应的低频突变，在移居高原后经过强力的自然选择而扩散开来：二是在移居高原后产生新发突变，其中包括有利于高原适应的基因型，进而在自然选择的作用力下扩散到整个人群。但奇怪的是，通过分析藏族人群的基因组测序数据，发现真实数据的分布情况与上述两种理论推定的数据分布特征都存在差异，难以用这两种理论进行解释。考虑到大部分藏族人所携带的特殊EPAS1基因型在汉族人中只以极低的频率存在，在其他已知的亚欧非主要人群中频率都为零，这种极端差异的数据特征更像是来源于跨种群的基因交流，且该种群与现存人类有较大差异。如此的可能性果然存在吗？
藏族人的EPAS1基因可能来自丹尼索瓦人
为探寻藏族人高原适应性基因的奥秘，深圳华大基因研究院在原有基础上进行了不懈的群体基因遗传学研究，并联合加利福尼亚大学以及华南理工大学等研究机构组成团队，共同进行探索。终于在2014年的英国《自然》周刊上再次发表了关于藏族人高原适应性研究的重要成果。研究者们通过对世居青藏高原的藏族人群和低海拔汉族人群进行基因组重测序研究和比对，发现藏族人很可能有生活在上一冰川时期的古人类种群——丹尼索瓦人（Denisovans）或其近亲的基因渗入。
2010年，在南西伯利亚阿尔泰山中的丹尼索瓦洞穴里发现了丹尼索瓦人化石。科学家利用挖掘出的某根指骨中的碎块以及2颗磨牙，通过基因组测序技术获得了较完整的测序数据。在将丹尼索瓦人基因组与全世界各地几种现代人的基因组进行比较之后发现，在现生亚洲和南美洲人群中所发现的丹尼索瓦人基因比率，要高于欧洲人群。更令人惊奇的是，藏族人的EPAS1基因几乎与丹尼索瓦人的相应基因完全吻合，而与其他人种则差异巨大。较之来源于已知突变或新发突变，其数据特征与真实数据更加吻合，据此似可推测，现代人类在走出非洲以后，很可能先在欧亚大陆与丹尼索瓦人发生了基因交流，随后才进入中国，这部分人的后裔可能仍然保有少量的丹尼索瓦人基因片段。他们中有一部分人走向平原地带，成长为今天汉族人的祖先，而渐渐丢失了特有的EPAS1基因型：另一部分人则留在青藏高原，由于拥有特别的EPAS1基因型而适应了高原的恶劣环境，并逐渐扩散至整个青藏高原，成为今天藏族人的祖先。
通过对越来越多不同人类族群的DNA，包括对存在于化石中的古人DNA进行基因组测序和分析，并绘制进化图谱，有可能发现更多的证据，支持现代人的祖先曾与丹尼索瓦人、尼安德特人（Homo neanderthalensis）等古人类之间有过基因交流。而在藏族人中发现丹尼索瓦人的基因片段也在一定程度上说明了，现代人对极端环境的快速适应，很可能得益于跟适应了有关环境的其他古人类之间的基因交流，这种基因交流可能通过与其他种族通婚而获得。在现代人的遗传基因中能找到已灭绝亲族的很多印记，为我们更好地理解类似的快速进化事件提供了新的思路。
基因技术的发展促进人类进化研究
“古DNA解密现代人起源”被美国《科学》周刊评选为2014年度十大科学事件之一。其中以中国科学院古脊椎动物与古人类研究所为第一完成单位的一项重大成果是这项进展的核心部分。中国科学院的研究人员利用古DNA测序技术，对西伯利亚西南部额尔齐斯河岸距今约4.5万年前的一块几近完整的人类股骨化石进行了高通量基因组测序，其深度42倍的全基因组数据的质量甚至可与现代基因组相媲美。
利用基因科技分析古生物化石、生物遗体、遗迹及沉积物获得古代生物信息，是近些年兴起的研究热点。科学家在探索古DNA秘密的过程中主要遇到以下两个难点：受埋藏环境影响，来源于化石材料、生物残骸等的古DNA不仅含量极微而且多已被分解成片断。另外受保存环境或者运输条件影响，很可能会引入污染。随着基因科技的发展，现在有越来越多的商业试剂盒能提高DNA的提取率。同时PCR扩增技术和引物合成技术的发展，也提高了古DNA的数量和质量。此外从桑格双脱氧链终止法、焦磷酸测序法、Solexa合成测序法、SOLiD测序法到近几年兴起的单分子测序，测序技术的进步也促进了古人类基因组的探索，有利于更加精确地描绘古人类基因组草图。
研究现代人和古人类基因组的分子遗传变异模式，已被证明是了解人类进化和起源的一个强大方法。DNA测序技术的快速进步，让我们掌握了越来越多的古人类基因组的特征信息，使我们得以利用更复杂的统计学和生理生化学方法来研究甚至重现远古人类的生活面貌及进化轨迹。通过基因技术的研究手段，我们能够更好地了解远古人到现代人的进化模式及人类不断适应环境的能力在基因水平上的演化。
多地域基因交流促进人类基因组进化
“我从哪里来？”这是从人类诞生起就被不断追问至今的问题，鞭策着人类用各种手段去找寻先祖的足迹，也不断审视自身的发展及变化。通过探索与挖掘，考古学家找到了许多古人类化石，并利用基因科技提取其DNA进行了测序分析和比对，发现了许多新的进化渊源。
近若干年来，除了发现藏族人高原适应基因可能来源于丹尼索瓦人之外，还有数项研究证实，当今生活在亚洲大陆的现代人和美洲原住民中约含有0.2%的丹尼索瓦人基因片段，而这一比例在马来西亚当地人群中高达4%-6%，意味着丹尼索瓦人可能曾经广泛分布于整个亚洲大陆。
除了丹尼索瓦人，尼安德特人也是古人类研究之热点。尼安德特人是一群生存于旧石器时代的史前人类，因其遗迹于1856年首先在德国尼安德特河谷被发现而得名。考古学研究证明，尼安德特人曾广泛分布于欧洲大陆，其遗迹从中东到英国，再往南延伸到地中海北端。并远至西伯利亚都有发现。他们与现代人的关系是个未解之谜，2010年前的研究大多认为他们的基因不太可能与现代人融合，但也有少数研究显示有此可能。2010年发表的一项遗传学研究指出，在对比尼安德特人和五个分别来自中国、法国、巴布亚新几内亚、西非洲及南非洲的现代人基因组样本后，发现非洲以外大多数现代人（包括欧洲、亚洲、美洲及大洋洲人）的基因组有至少1%-4%源自尼安德特人，而这是撒哈拉沙漠以南的非洲现代人所没有的。
由于东亚人及东南亚人，包括巴布亚民族、美洲原住民都携带尼安德特人基因片段，但在欧洲及中东以外的地区都未再发现尼安德特人遗迹，因此该研究的科学家推断，智人走出非洲时在中东一带与尼安德特人相遇，并发生小规模的基因融合，然后才迁移到世界各地，所以非洲以外的现代人都携有这部分基因。
近日，中科院古脊椎动物与古人类研究所的研究人员在《自然》周刊上撰文指出，现代人类祖先曾与尼安德特人“混血”。研究人员对2002年在罗马尼亚一处洞穴中发现的被认为是在欧洲发现最早有直接测年的早期现代人骨骼Oase 1进行了有目的性的大区域核DNA富集实验。测序结果表明，这个约4万年前的欧洲现代人含有6%-9%左右的尼安德特人基因。数据分析表明：与尼安德特人的“混血”发生在Oase 1的4-6代祖先，也就是说他的曾曾曾祖父母中可能有一个就是尼安德特人。研究者猜测，Oase 1所属群体与欧亚大陆的共同祖先或为同祖。
更有意思的是，就在发现丹尼索瓦人的山洞中，也曾发现尼安德特人祖先与现代人祖先生活过的痕迹。基因数据也证实，从同一山洞发现的尼安德特人化石中提取的DNA，其中源自丹尼索瓦人的基因片段高达17%，而且还有证据显示，有来自这两个人种之外的其他未知古人的基因渗入。所有证据均显示，上古时期各种古人类之间的基因交流远比想象中的复杂，几乎每个现代人身上都有来自远古人类的“遗迹”。
以上通过古DNA的测序和研究来挖掘古人类及现代人的演化信息，已成为考古研究之重要手段。由测序大数据提供的进化线索犹如人类进化地图上的若干地标，引导我们在新的探索领域里描圈画线，逐步勾勒出人类发展演化的轨迹，从而令我们更加深刻地认识到，多地域的基因交流能够促进人类的基因进化。
关键词：藏族 基因组测序 高原适应性 丹尼索瓦人 基因交流 进化