张海潮，谢景，沈冰冰，谢谊，何丹，唐雪阳，周融融，曾宏亮1，，张水寒
（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；
2.湖南省中医药研究院，湖南 长沙 410013；
3.湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410013）
槐花散药用历史悠久，是国家中医药管理局颁布的《古代经典名方目录（第一批）》中的经典方，首载于宋代《普济本事方》，由槐花、侧柏叶、枳壳、荆芥穗4味中药组成，具有凉血止血、清肠疏风的功效，主治风热湿毒，壅遏肠道，损伤血络，其中槐花为君药，侧柏叶为臣药，枳壳、荆芥穗为佐药，目前临床上多应用于溃疡性结肠炎、直肠炎、结直肠癌等疾病的治疗。现代药理研究表明，槐花散具有良好的抗炎、止血、抗肿瘤、抗氧化等药理作用，具有良好的临床应用价值。活性成分是中药临床应用的物质基础，但目前槐花散化学成分的研究主要集中在黄酮类成分的研究，原方物质基础和质量控制研究鲜有报道，药理作用机制的研究也大多集中在炎症因子单方面，并未从多靶点、多途径进行综合分析研究。基于此种背景，笔者梳理槐花散在临床应用的用法用量、工艺制备、化学成分、药理作用、古今临床应用等内容，总结分析自宋代以来槐花散的用法用量和工艺演变的特点，综述其化学成分和药理作用，对比分析古今临床应用，以期为槐花散的科学研究和临床应用提供参考。
在槐花散首载的《普济本事方》中，该方首次提出末服，以清米饮调服，后续多沿用此法，也曾出现丸剂、汤剂的服用方法。明代《保命歌括》在为末，米饮调服的同时，提出“或酸煮面糊丸，梧桐子大，每五十丸，空心食前酒下”的新剂型、新用法。明代《景岳全书》提出“或用煎汤”的新剂型与新用法。清代《不知医必要》亦采用“水煎”。由此可见，宋、明多强调空心或空心食前服，清代多不强调空心食前服，具体信息见表1。
槐花散用量自宋明时期多为“方秤等分，细末，用清米饮调下二钱”，部分古籍因服用对象为婴童，调整为“一钱”。清代古籍对该方的用法用量，多用“三钱”。根据《中国科学技术史》[1]记载，宋明时期一钱约为4.13 g，清朝时期一钱约为3.73 g，推测计量单位的变化导致槐花散用量的变化，各朝代具体用量见表1。
表1 槐花散用法用量归纳
槐花散4味中药材炮制工艺在历代发展过程中发生一定演变，槐花与枳壳的炮制工艺大多为炒制，少数不炮制，槐花与枳壳的主要活性成分为挥发油，经炒制后能减少挥发油的含量，减少对肠道的刺激[21]。侧柏叶多为焙、捣烂，少有生用，明代因服药对象为婴童出现“矾水炒”，焙可以减少侧柏叶的寒凉之性，增加药效[22]。荆芥穗的炮制变化最大，宋代基本不炮制，明代偶有炒制，至清代则基本转变为炒炭，由于槐花散的主治功效为“便血，肠风、脏毒下血”，根据中医理论，中药炒炭后，会有良好的止血效果，查阅文献可知，荆芥穗祛风生用，止血炒炭，可能是荆芥穗炮制工艺发生变化的主要原因[23]。具体工艺见图1。
图1 槐花散药材炮制工艺
目前对槐花散整方化学成分研究较少，黄酮类成分和挥发油类成分是主要活性成分，其他成分还包含生物碱、皂苷、香豆素等。槐花散质量控制研究也相对较少，且中药复方的活性成分相对复杂，经过炮制之后也会发生相应的变化，因此，槐花散活性成分分类有助于整方的质量控制。
3.1 黄酮类成分 黄酮类成分是槐花散临床应用的主要有效成分，目前研究较多，对槐花散中的黄酮类成分进行统计分析，其含有的黄酮类成分有：芦丁、槲皮素[24]、山柰酚-3-O-芸香糖苷、异鼠李素-3-O-芸香糖苷、染料木素、槐花米甲素、山奈酚、橙皮苷、新橙皮苷、柚皮苷、异柚皮苷、柚皮芸香苷、陈皮素、柚皮素、新圣叶苷、新枳属苷、川陈皮素、红橘素、橙黄酮、甜橙素、柚皮黄素、圣草次苷、新圣草苷、野漆树苷、忍冬苷、去甲川陈皮素、4-0-甲基黄芩素、5-0-去甲基川陈皮素、柚皮素-7-0-β-D-葡萄糖苷、5，7，4’-三羟基-8，3-甲氧基黄酮-3-0-6’’-(3-羟基-3-甲基戊二酸单脂)-β-D-葡萄糖苷、(2S)-6"-0-乙酸基洋李苷、(2R)-6"-0-乙酸基洋李苷、3，4’3，5，6，7，8-七甲氧基黄酮、4"，5，7，8-四甲氧基黄酮、3-羟基-3"，4，5，6，7，8-六甲氧基黄酮、5,6-二羟基-7，4-二甲氧基黄酮、5-羟基-6，7，8，4-四甲氧基黄酮、芹菜素、槲皮苷、木犀草素-7-O-葡萄苷、木犀草素、去甲中国蓟醇、芫花素、金谷醇、刺槐素蓟黄素、8，8-羟基蓟黄素、鼠尾草素、香叶木素、木犀草苷、5，8，3＇，4＇-四羟基-6，7-二甲氧基黄酮、5，6，4＇-三羟基-7，8-二甲氧基黄酮、柏木双黄酮、扁柏双黄酮、杨梅素、穗花杉、双黄酮、杨梅苷、香橙素[25]等。
3.2 挥发油成分 槐花散中4味药材，均具有浓烈气味，含有大量的挥发油成分，查阅文献进行总结，槐花散的主要挥发油成分有：α-蒎烯、β-蒎烯、长叶烯、植酮、石竹烯、柠檬烯、邻二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸癸基异丁基酯、苯乙醇、2-氨基-安息香酸甲酯、2-乙基己醇、正己酮、糠醛、间氮硫茚苯乙醛、4，6-环庚-1-酮、2-氨基、正十烷、莰烯、1-甲基-3环己烯三甲基醇、蒽、菲、正十七烷、10-甲基-十九烷烃、正十二醇、2-己烯醛、十九烷、正辛烷、苯胺、芳樟醇、月桂烯、大根叶烯、3-蒈烯、2-十一烷酮、γ-松油烯、α-萜品醇、正十六碳酸、萜烯醇、α-松油醇、麝香草酚、顺-氧化芳樟醇、蛇床子素、甲基异丙基苯、邻异丙基甲苯、β-松油醇、亚油酸甲酯、亚油酸、十七酸、百里香酚、1-甲基-4-异丙基-1,4-环已二烯、3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇、4-甲基-1-异丙基-3-环己烯-1-醇、反-α，α，5-三甲基-5-乙烯、基四氢化-2-呋喃甲醇、棕榈酸、丁香烯、胡薄荷酮、L-薄荷酮、L-柠檬酮、荆芥内酯、异胡薄荷醇、异薄荷醇、薄荷呋喃、β-月桂烯、紫苏醇、胡椒醇、崖柏酮、α-水芹烯、马鞭草烯酮、香橙烯、别香橙烯、雪松烯醇、桉油烯醇、苯甲醛、十六烷酮、瓜菊醇酮、土曲霉酮、亚麻酸、香芹醇、α-侧柏酮、α-雪松醇、小茴香酮、α-紫惠槐烯、侧柏烯[26]。
3.3 其他化学成分 除黄酮、挥发油类成分外，槐花散中还含有丰富的脂肪酸、香豆素、皂苷和氨基酸等成分，这些成分在临床上也有良好的应用，但是目前没有相关的质量控制。槐花中还含有大量的槐树皂苷，桦皮醇，槐二醇，赤豆皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ，大豆皂苷I、Ⅲ，槐花皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，棕榈酸，二丁基邻苯二甲酸，硬脂酸，亚油酸，亚麻酸；
侧柏叶中的鞣质、10-二十九烷醇、异海松酸、莽草酸、β-谷甾醇也能发挥一定的药理作用[27]；
枳壳中含有辛弗林、N-甲基酪胺、酪胺、大麦芽、奎诺林、伞形花内酯、异米拉素、异前胡素、葡萄内酯、花椒毒酚、泼朗弗林、马尔敏、橙皮油素、橘皮内酯、环氧橙皮油素、马明丙酮化合物、橙皮内酯水合物、5-甲氧基线呋喃香豆素、5-异戊烯氧基线呋喃香豆素[28]；
荆芥穗中还含有绿原酸、8，15-异海松二烯-7β、18-二醇、α-生育醌、植醇、熊果酸、异海松酸、异海松醇、1，5，9-表脱氧马前苷、1，5，9-表脱氧番木鳖酸[29]等。
在现代，中医常将槐花散应用于肠道性炎症疾病的治疗上，但槐花散治疗疾病的作用机制研究较少，目前主要集中于抗炎作用研究。查阅文献可知，槐花散在增强免疫、抗肿瘤等方面具有药理活性。
4.1 抗炎 槐花散可通过抗炎作用治疗溃疡性结肠炎大鼠，槐花散水提物能降低溃疡性结肠炎大鼠血清中肿瘤坏死因子（TNF-α）、髓过氧化酶（MPO）炎症因子的水平[30]；
结肠炎大鼠灌胃槐花散1周，结肠部位炎症细胞浸润明显减少，且血清中的TNF-α、IL-6、转化生长因子-β1（TGF-β1）含量明显降低，槐花散灌胃后可增加大鼠肠道sIgA分泌，减轻小鼠的炎症反应[31]。槐花散中含有大量β-谷甾醇，可明显减少体质量、结肠长度，并缓解由葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎的微观外观。该化合物还以浓度依赖性方式降低实验性结肠炎小鼠肠道组织中TNF-α，IL-6和IL-1β的水平[32]。
4.2 止血 槐花散含有大量的芦丁、槲皮素和鞣质，具有止血作用，槐花中含有红细胞凝集素和芸香苷化合物，可以凝集红细胞，缩短凝血时间，增强促凝血作用[33]，将槐花炒炭后，其止血效果更佳，可以降低大鼠的出血时间，增加大鼠血液中纤维蛋白的形成，从而减少出血量[34]。侧柏叶炒炭后，其黄酮类成分受热分解成产生槲皮素、山奈酚，从而提高凝血速度，降低体内外出血[35]。荆芥穗及荆芥穗炒炭中含有大量的鞣质，可以提高血浆中的凝血因子，提高外源性凝血系统能理力[36]。
4.3 抗肿瘤 槐花散也有一定的抗肿瘤作用，槐花散主要成分为槲皮素，槲皮素是强有力的中药抗癌有效成分。通过细胞凋亡实验发现，槲皮素能抑制人乳腺癌细胞生长，且浓度和时间呈依赖性[33]。当荆芥挥发油达到一定浓度时，可以诱导人肺癌细胞的凋亡[29]；
枳壳所含d-柠檬烯、橙皮苷等成分有较强的抗肿瘤活性，对肺癌、胃癌、结肠癌等肿瘤均有抑制作用[28]；
将侧柏叶挥发油加入肺癌细胞中，12 h后检测对细胞活力进行检测，结果表明侧柏叶挥发油对肺癌细胞有明显的抑制作用[37]。长期服用山奈酚能降低患癌风险，其作用机制包括细胞凋亡、G2/M期细胞周期停滞、上皮-间充质转化（EMT）相关标志物的下调，以及激活磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路[38]。
4.4 抗氧化作用 通过抗氧化试验检测，槐花散总黄酮可以清除血液中的DPPH自由基，其抗氧化能力与浓度成正比，且效果优于维生素C[39]。荆芥穗中含有的绿原酸是一种有效的酚型抗氧化剂，能清除自由基、抗衰老、抗肌肉骨骼老化[40]。柚皮苷和新橙皮苷有良好的抗氧化活性，柚皮苷可以通过多种方式达到抗氧化的效果，如：清除体内的DPPH自由基，抑制活性氧的生成，调节机体氧化酶的含量[41]。新橙皮苷进行氧化还原实验，可以把棕黄色的FeCl3溶液还原成茶色，具有一定的抗氧化能力[42]。不同的有机溶剂对侧柏叶进行提取，通过自由基清除实验和铁离子还原法（FRAP）实验发现侧柏叶的乙酸乙酯提取部位抗氧化活性最优[43]。
4.5 抑菌效果 槐花多糖在体内、体外抑菌实验中，均有良好的抑菌作用，可以通过破坏细胞膜和细胞壁抑制金黄色葡萄球菌的生长，其抑制率与浓度成正比[44]。通过测定抑菌圈、平板涂布法对侧柏叶挥发油的抑菌作用进行检测，侧柏叶挥发油可以明显抑制黑曲霉和根霉的生长，尤其对根霉的抑制性稳定性良好[45]。对枳壳和枳实的挥发油提取物进行抑菌能力对比，枳壳挥发油的抑菌活性明显强于枳实，且两者都对多种葡萄球菌、革兰氏阴性菌有抑制作用[46]。荆芥穗挥发油可以杀死肉汤中的大肠杆菌，抑制金黄色葡萄球菌生长，荆芥穗挥发油前4 h的抑菌效果最强。荆芥的醇提物对葡萄白腐病菌、炭疽病菌等有害细菌也有相应的抑制作用，抑制率高达90%，且与浓度成正比[47]。
5.1 古代临床应用 《普济本事方》记载槐花散主治病症为“肠癖，痔，脉痔”,徐彦纯《玉机微义》将此方列为痔漏门三引经验良方，《古今医统大全》论述该方温理脾胃收肠。随着年代变迁，槐花散的主治病症并未发生明显的改变，主要还是以“肠风脏毒下血”为主。肠风为便血的一种，因大肠久积冷风，或肝木过旺致内风下乘，或肠胃间湿热郁积等原因所导致的便前出血，其血清而色艳。脏毒顾名思义，即脏中积毒，体内湿热下注、外邪入里化热、脏气虚入气陷、肝火亢盛入后阴，在肛门处形成肿胀、流脓。下血，即便血[48]。方中槐花为君药，具有凉血止血、平肝潜阳之效，常用于治疗血热妄行所引起的各种出血证；
侧柏叶为臣药，其苦寒芳香，养阴燥湿，最凉血分之热；
荆芥穗为臣药，具有散瘀搜风之效，清朝以后主张将荆芥穗炒炭，增强整方的止血效果；
枳壳为佐药，宽畅利气，宣通大肠。四味药相互配合，疏风下气，清肠止血。
5.2 现代临床应用
5.2.1 溃疡性结肠炎 方中槐花、侧柏叶清热解毒，凉血止血，荆芥穗、槐花炒炭后，祛风止血，枳壳苦微寒,善行气消滞止痛。研究发现，服用槐花散11～14 d后的结肠炎大鼠，其结肠病理切片与空白组相比较，溃烂情况有所改善，血清中的炎性因子的含量也有所降低[31]；
将槐花散和糖皮质激素联合应用于急性溃疡性结肠炎，其疗效显著增加，患者的不良反应也大大降低[49]；
用乙酸乙酯对槐花散进行提取，各提取部位均能减轻结肠组织的溃疡和出血症状，减轻炎症细胞浸润[50]；
槐花散减轻DSS诱导的结肠炎症状，使结肠血管通透性正常化，并调节结肠黏膜微生物群结构[51]。
5.2.2 内痔出血 槐花散口服配合马应龙麝香痔疮栓肛门局部使用可治疗内痔出血，疗效可达90.48%[52]；
杨立成等[53]观察槐花散治疗内痔出血，疗效高达80%，且复发率低；
槐花散治疗内痔出血的疗效优于槐角丸，且不良反应更低，方中槐花和侧柏叶属于寒凉药，推测可能其凉血止血的药性更利于治疗内痔出血[54]。
5.2.3 过敏性紫癜 过敏性紫瘫又称出血性毛细血管中毒症,是一种免疫系统疾病，患者全身的血小板发生变态反应性炎症。阎喜久[55]用槐花散加减治疗过敏性紫癜，患者腹痛消失，下肢皮肤出血点减少隐退,颜色变黑，血疤干涸，两跺关节肿痛减轻，能外出活动。继予原方加减，共服11剂，痊愈出院。随访9个月未复发。
槐花散是清肠止血、疏风行气的经典名方，成分多样复杂，单用或与其他复方联用都有良好的治疗作用。当前对槐花散的文献报道较少，主要集中于肠道疾病的治疗，缺少其他药理作用的研究，其药理作用机制的研究多建立在单味药的研究，无整方的药效物质基础研究，且目前槐花散治疗肠道性疾病多为考察其疗效及机制，缺乏系统的药效研究。槐花散中的4味药材均含有挥发油成分，且挥发油具有良好的抑菌作用，以往槐花散的炮制方式会破坏其挥发油成分，在槐花散今后的炮制工艺中，可以考虑将挥发油成分进行保留，增大槐花散的临床应用。经查阅资料得知，槐花散治疗过敏性紫癜有着良好的效果，但目前并无相关作用机制的研究，且文献报道仅有1篇。应加大对槐花散治疗肠道疾病的深入研究，以便更好的临床用药，同时可以关注槐花散治疗皮肤病的功效，推动新药开发，减少患者的痛苦，后续可以深入到细胞和分子层面的研究，以及代谢组学、蛋白质组学和肠道菌群的研究，为推动槐花散的临床应用奠定理论基础。
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