郭丽娜,杜小强,黄丽玲,张小燕,陈艳惠,陈 慧**
[联勤保障部队第九〇九医院(厦门大学附属东南医院)a.妇产科;b.麻醉科,漳州 363000]
宫颈癌是女性中仅次于乳腺癌的第二大恶性肿瘤[1]。我国是宫颈癌高发国家，全球每年约28%新增病例发生于我国，并且发病率有逐年升高趋势[2]。淋巴结转移是宫颈癌主要的转移方式，淋巴结阳性患者提示预后较差[3-4]。但是，也有相当一部分淋巴结未转移宫颈癌患者的预后也较差。目前对于无淋巴结转移宫颈癌患者的预后影响因素，尚未见研究报道。研究发现，淋巴管密度、微血管浸润、淋巴管间隙浸润是宫颈癌患者的预后影响因素，肿瘤周围淋巴结大小可能与炎症、微浸润、免疫相关[5-6]。本研究旨在分析未伴淋巴结转移宫颈癌患者的淋巴结平均直径与预后的关系。
1.1 临床资料 收集2012年至2015年联勤保障部队第909医院收治的176例行“宫颈癌根治术+盆腔淋巴结清扫术”患者的临床病理资料。纳入标准：(1)经病理学确诊为宫颈癌；
(2)FIGO分期Ⅰb～Ⅱa期；
(3)盆腔淋巴结未转移；
(4)临床病理资料完整。肿瘤分期采用国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2009年标准，由2名高年资妇科医生分别诊断。盆腔淋巴结是否转移由2名高年资病理科医生分别诊断。排除标准：术前接受抗肿瘤治疗；
合并其他恶性肿瘤；
既往下腹部手术史；
围手术期死亡患者；
失访患者。本研究中盆腔清扫淋巴结数9～39个,中位数17个，淋巴结平均直径3.97～9.87mm，平均6.24mm。
1.2 淋巴结平均直径测量方法 淋巴结确认和平均直径测量由两名高年资病理科医生共同完成。于术后病理标本中仔细分离可疑淋巴结，显微镜下观察是否存在被膜、被膜下窦、淋巴滤泡、淋巴窦等淋巴结结构进一步确认淋巴结。奥林巴斯显微镜镜下测量淋巴结直径，4倍镜下直径为5mm、10倍镜视野下直径为2mm。淋巴结平均直径=淋巴结总直径/淋巴结个数。
1.3 观察指标 患者年龄、肿瘤分期、肿瘤直径、病灶类型、病理类型、浸润深度、脉管浸润、分化程度、累及阴道、淋巴结清扫数、淋巴结直径。
1.4 随访方法 随访截止术后5年或出现肿瘤复发转移。术后1年内门诊随访，3月1次,第2年开始门诊随访6月1次，其他时间进行电话或微信随访。随访内容包括血清学肿瘤指标、腹部脏器彩超、下腹部盆腔MR。
2.1 淋巴结平均直径与临床病理资料关系 无淋巴结转移的宫颈癌患者中，肿瘤非外生型、肿瘤直径>4cm、浸润深度>1/2全层、脉管浸润阳性患者的淋巴结平均直径高于肿瘤外生型、肿瘤直径≤4cm、浸润深度≤1/2全层、脉管浸润阴性患者，差异有统计学意义(P<0.05),见表1。
表1 一般临床病理资料与患者淋巴结平均直径关系
2.2 淋巴结平均直径多因素分析 logistics多因素分析结果显示，肿瘤直径>4cm、浸润深度>1/2全层、脉管浸润阳性是淋巴结平均直径大于6.24mm的独立影响因素(P<0.05)，见表2。
表2 淋巴结平均直径大小logistics多因素分析
2.3 无复发生存时间相关单因素和多因素Cox回归分析 单因素分析结果显示，浸润深度>1/2全层、肿瘤中低分化、脉管浸润阳性、淋巴结平均直径大于6.24mm与无淋巴结转移转移宫颈癌患者肿瘤复发相关。多因素分析结果显示,脉管浸润阳性和淋巴结平均直径大于6.24mm是肿瘤复发独立危险因素(P<0.05),见表3、4。
表3 无复发生存时间相关单因素分析
表4 无复发生存时间相关多因素Cox回归分析
2.4 独立危险因素生存分析 患者中位随访时间41(14～60)个月，5年无复发生存率为80.11%(141/176)，35例(19.89%)复发。Kaplan-Meier生存分析结果发现，脉管浸润阳性和阴性患者的5年无复发生存率分别为69.33%(52/75)和88.11%(89/101)，差异有统计学意义(P=0.001)。淋巴结平均直径>6.24mm和≤6.24mm患者的5年无复发生存率分别为73.52%(75/102)和89.18%(66/74)，差异有统计学意义(P=0.023)，见图1。
图1 不同危险因素的无复发生存曲线
近年来，随着人们对癌症防控意识的增强和肿瘤筛查方式方法的普及，宫颈癌发现率和手术率均有提高。研究证实，宫颈癌患者中淋巴结转移与肿瘤直径、浸润程度、肿瘤分化等因素相关[7]。淋巴结转移是宫颈癌预后不良的独立危险因素[8-9]。目前，宫颈癌患者淋巴结转移的检查主要依据术前MR和术后病理学。但是，MR对于直径小于1cm淋巴结转移的检查阳性率较低，术后病理对于直径小于2mm的微转移或孤立癌细胞淋巴结转移无法检测[10]。部分病理学诊断无淋巴结转移的宫颈癌患者预后较差，可能与淋巴结微转移有关。另一方面，对于出现淋巴结微转移的宫颈癌患者，因没有病理学证据，术后可能错过最佳放疗或化疗时机，导致肿瘤复发转移和预后不良。因此，针对淋巴结未转移的宫颈癌患者，有待寻找更有效的预后评估方法。
宫颈癌淋巴结转移途径主要是肿瘤细胞通过毛细淋巴管和淋巴结周围微循环血管，进入淋巴系统，进而发生淋巴结转移。肿瘤细胞-淋巴管-淋巴结和肿瘤细胞-微血管-淋巴结是宫颈癌淋巴结转移主要路径。淋巴管间隙浸润和血管间隙浸润是宫颈癌患者淋巴结转移和预后不良的独立危险因素[11-12]。研究发现，宫颈癌组织中miR-190低表达，靶向LNMICC促进癌细胞淋巴结转移[13]。hsa-miR-508、hsa-miR-526b和hsa-miR-509-2通过调控磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、环磷酸腺苷(cAMP)和丝裂蛋白激酶(MAPK)信号通路促进宫颈癌细胞淋巴转移[14]。CXCR4、CCR7、VEGF-C和VEGF-D在宫颈癌患者转移淋巴结组织中表达增高，可能与预后相关[15-16]。虽然不同的生物学标志物促进宫颈癌细胞淋巴结转移的传导通路不同，但是其本质上都可以表现为淋巴结周围新生血管生成和淋巴管网密度增加，淋巴结增大[17]。淋巴结增大反应了组织周围处于高炎症状态，高炎症介质状态与癌细胞的迁移和侵袭密切相关[18-19]。
本研究中肿瘤直径>4cm、浸润深度>1/2全层、脉管浸润阳性患者的淋巴结平均直径升高。研究表明，肿瘤直径>4cm、浸润深度和脉管转移是宫颈癌患者淋巴结转移的独立危险因素，并且与不良预后相关[20-21]。多因素分析发现，肿瘤直径>4cm、浸润深度>1/2全层、脉管浸润阳性是淋巴结增大的独立影响因素。表明当肿瘤增大、癌细胞浸润和脉管侵犯，宫颈癌患者可能存在淋巴结微转移。进一步对淋巴结平均直径分组研究发现，脉管浸润阳性和淋巴结平均直径>6.24mm是肿瘤复发独立危险因素，并通过生存分析证实5年无复发生存率存在差异。但本研究样本量有限，仍需多中心大样本分析验证淋巴结增大具体数值对宫颈癌预后的影响。
综上所述，对于无淋巴结转移的宫颈癌患者，应重视淋巴结微转移的评估。综合评估淋巴结直径对患者术后肿瘤复发转移的因素，为患者制定更为完善的治疗和术后随访方案，预防术后肿瘤复发转移，提高患者远期生存率和生存治疗。
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