刘继芳 陈 璇
失眠根据病程分为短期失眠（病程＜3 个月）和慢性失眠（病程≥3 个月）。失眠常伴随其他健康问题，有时很难确定两者之间的因果关系，无论属于“原发性”还是“继发性”，均需要针对失眠本身进行独立的临床干预，防止症状迁延或反复[1]。失眠易反复发作及慢性持续，在人群中，慢性失眠患者占6%～10%。失眠程度与年龄、性别、抑郁、焦虑有关。失眠的程度很可能会随年龄增加而提高，女性出现失眠可能性较男性高[2]。
目前，临床上用于治疗失眠的西药有一定的不良反应，中医治疗是一种很好的补充。中医用于失眠的治疗有良好的效果，可以显著改善患者失眠的临床症状，也不存在成瘾性问题[3-4]。甜梦口服液经明代《奇效良方》枸杞丸加味而成，是经多年临床实践的验方，采用地道药材科学提炼而成。经临床验证，对失眠、抑郁、焦虑，及躯体疾病共病失眠、抑郁、焦虑等神经、精神疾病均有一定的疗效[5]。本研究以医疗保健系统为研究角度，采用真实世界研究方法，对接受甜梦口服液（试验组）和乌灵胶囊（对照组）治疗失眠患者的临床研究数据进行整理，收集患者接受不同治疗方法的医疗成本和效果数据，构建决策树模型，应用成本-效果分析法进行药物经济学评价，为临床用药提供参考。
1.1 数据收集
甜梦口服液的疗效数据来源于一项随机对照临床试验[6]，乌灵胶囊的疗效数据来源于文献《乌灵胶囊治疗睡眠障碍有效性及安全性的Meta分析》[7]。全面检索中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台以及中文期刊全文数据库等权威数据库，搜集所有乌灵胶囊治疗失眠的临床研究，根据PICOS原则[8]，针对乌灵胶囊治疗失眠制定了完善的文献纳入和排除标准，应用Review Manager 5.3 软件对搜集到的数据进行合并处理，获得可对比的疗效数据[9]。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：了解并同意参加本研究，签署了知情同意书；
患者符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3 版（CCMD-3）中第5 类“心理因素相关生理障碍”的非器质性睡眠障碍中的失眠症，符合中医心脾两虚型、心胆气虚型不寐的辨证分型标准；
没有使用其他治疗失眠药物，若服用其他治疗失眠的药物，须停药超过一周。排除标准：严重躯体疾病；
睡眠呼吸暂停综合征；
其他精神疾病伴睡眠障碍；
酒精、药物等精神活性物质依赖者。剔除标准：合并使用本方案禁止使用的中西药物；
未按规定用药。
1.3 治疗方法
试验组给予甜梦口服液[荣昌制药（淄博）有限公司，国药准字Z20153070，规格：10 ml×10 支/盒]口服，20 ml/次，2 次/d，治疗4 周。对照组给予乌灵胶囊（浙江佐力药业股份有限公司，国药准字Z19990048，规格：0.33 g×18 粒/盒）口服，3 粒/次，3 次/d，治疗4 周。
1.4 疗效判定标准
依据《中国精神障碍分类与诊断标准》[10]，按匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）总分减分率来评定两组的临床疗效。无效：总分减分率＜25%；
有效：总分减分率≥25%；
显效：总分减分率≥50%；
临床控制：总分减分率≥75%。治疗有效率（%）=（临床控制+显效+有效）例数/总例数；
PSQI 总分减分率=（治疗前总分－治疗后总分）/治疗前总分。
1.5 成本确定
本研究以医疗保健系统角度开展研究，只纳入了直接医疗成本进行分析，包括药品费用、不良反应处理费用、检查化验费用等。由于临床试验未报道不良反应，且两组检查化验费用一致，因此仅考虑药品费用。本研究成本数据根据临床试验方案、真实世界研究数据和相关文献资料结合专家意见，药品费用来源于中国市场价格，甜梦口服液与乌灵胶囊价格均来源于近3年平均中标价，同时结合临床用药习惯，参考药品说明书来确定各治疗方案的用药剂量、疗程和费用[11-13]。单疗程的治疗费用通过每种治疗方案中药物单价结合治疗疗程及用法用量计算得来，药品成本见表1。
表1 药品成本情况
1.6 敏感性分析
敏感性分析是在一定范围内检测研究假设、概率估计、各参数取值对分析结果稳定性的影响[6,14]。本研究在多篇临床研究文献的基础上进行比较研究，在敏感性分析部分主要讨论两个方面的不确定性对结果的影响。
1.6.1 单因素敏感性分析本研究单因素敏感性分析涉及的变量主要包括成本及效果指标，主要包括甜梦口服液药物费用、乌灵胶囊药物费用、甜梦口服液治疗有效率以及乌灵胶囊治疗有效率。药物成本按近3年的中标最高价和最低价确定，其他费用以及效果指标通过上下波动5%来确定。
1.6.2 抽样不确定性利用Treeage 2011 软件，采用Monte Carlo 方法进行1 000 次有放回的重复抽样，根据抽样结果绘制成本-效果可接受曲线。
1.7 统计学分析
将符合纳排标准的患者纳入研究，对试验组和对照组患者治疗效果进行比较。若效果无显著差异，则采用最小成本分析法进行评价，即成本最小方案经济性最优。若有显著差异，则进行成本-效果分析。在成本-效果分析中，采用增量分析方法计算增量成本-效果比（ICER），根据ICER 大小判断其经济性[9]。
通过对临床研究文献进行梳理，研究最终纳入符合标准病例133 例，分为试验组（甜梦口服液）43 例和对照组（乌灵胶囊）90 例。
2.1 临床效果比较
本研究的效果指标为PSQI 总分和临床疗效，通过对比治疗前后两组PSQI 总分变化以及减分率，进行临床治疗效果的比较。在PSQI 方面，治疗前两组PSQI 总分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组PSQI 总分较治疗前降低，且试验组总分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2～3。
表2 两组治疗前后PSQI 总分比较(分,±s)
表2 两组治疗前后PSQI 总分比较(分,±s)
注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；
与对照组治疗后比较，bP＜0.05
组别 例数 治疗前 治疗后对照组 90 15.76±1.63 8.46±3.45a试验组 43 16.93±6.30 4.90±6.40ab
表3 两组临床疗效比较
2.2 成本-效果分析
由于试验组与对照组的治疗效果差异有统计学意义，故选用成本-效果分析对甜梦口服液和乌灵胶囊进行药物经济学评价。根据疾病特点和专家意见构建疾病模型，进入模型的患者接受干预措施后，存在有效、无效两种可能结果，事件发生概率来源于临床试验。具体模型结构示意见图1。
图1 模型结构示意
结果显示，甜梦口服液可以更好地改善失眠患者状况，但同时会增加治疗成本。甜梦口服液方案每增加一个百分比有效率需要花费3.53 元，乌灵胶囊方案每增加一个百分比有效率需要花费3.70 元。失眠患者使用甜梦口服液与乌灵胶囊相比可以多获得13.02%的治疗有效率，但需要多花费32.17 元，ICER为2.47，明显低于2019年我国人均GDP（70 892 元）。见表4。
表4 成本-效果分析
2.3 敏感性分析
2.3.1 单因素敏感性分析单因素敏感性分析结果显示，甜梦口服液药物费用对成本-效果分析的结果影响最大，所有结果的变化均未导致模型结果的变化，说明甜梦口服液治疗失眠具有经济性。见表5。
表5 单因素敏感性分析结果
2.3.2 成本-效果可接受曲线成本-效果可接受曲线表示在某一项药物经济学评价中，如图2所示，当意愿支付阈值设定为2.6 元左右时，甜梦口服液有50%的概率为优势方案。由于此意愿支付值明显低于药物经济学常用的阈值（我国人均GDP），说明一般情况下，甜梦口服液方案为优势方案，更具药物经济学优势。
图2 成本-效果可接受曲线
甜梦口服液可有效改善失眠，但同时会增加治疗成本。故使用成本-效果分析法评估甜梦口服液和乌灵胶囊的经济性，甜梦口服液方案每增加一个百分比有效率需要花费3.53 元，乌灵胶囊方案每增加一个百分比有效率需要花费3.70 元。失眠患者使用甜梦口服液与乌灵胶囊相比可以多获得13.02%的治疗有效率，但需要多花费32.17 元，ICER 为2.47 元，明显低于2019年我国人均GDP（70 892 元），说明增加的成本是完全可以接受的。因此，本研究说明甜梦口服液治疗失眠患者较乌灵胶囊的经济性好。
在本研究中，甜梦口服液与乌灵胶囊没有开展随机对照临床试验，因此根据严格的纳入排除标准选用了已发表的有关临床文献。甜梦口服液的疗效数据来源于一项随机对照临床试验[6]，乌灵胶囊的疗效数据来源于乌灵胶囊治疗失眠的临床疗效与安全性的Meta分析。两者并未做头对头临床试验比较，且因中医治疗的复杂性，国内已发表的中成药治疗失眠的临床文献质量以及标准度不高，可能会对结果产生一些影响。此外，在可以选择的情况下，各种参数应该尽可能选择国内的数据来源，减少偏倚。
在模型中，以全国人均GDP 作为阈值来源，但我国经济发展不平衡，各地区GDP 差异较大，意愿支付阈值对于各地区而言也是不同的，另外不同地区药品价格可能会有所差异[14-15]。医疗决策部门可遵循当地的实际情况，参考本研究结果制定相关决策。（本研究数据分析由北京三因循脉医药科技有限公司完成）
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